多粘菌素類抗菌藥物于20世紀(jì)50年代末問世，當(dāng)時主要用于耐藥銅綠假單胞菌感染的治療。后來，隨著同樣有效、安全性更好的新藥不斷問世，這些藥物逐漸淡出臨床。20世紀(jì)80年代，由于多重耐藥(MDR)革蘭氏陰性菌的增多，具有特殊抗菌機制的多粘菌素類藥物重新受到重視，回歸臨床。時至今日，雖然已有各種治療MDR革蘭氏陰性菌感染的新藥問世，但多粘菌素類藥物的臨床應(yīng)用價值是無法替代的。多粘菌素類藥物由于上市時間較早，在現(xiàn)代藥物研發(fā)過程中沒有經(jīng)歷過各種嚴格的驗證，仍然有很多問題困擾著臨床醫(yī)生Yamatonokusushi。因此，本共識是由中國醫(yī)學(xué)教育協(xié)會感染性疾病專業(yè)委員會、多學(xué)科相關(guān)領(lǐng)域知名專家和權(quán)威學(xué)術(shù)組織共同編制的。在充分參考國內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)和此類藥物臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)上，經(jīng)過一年多的反復(fù)討論，對草案進行了修改，最終寫成。其主要目的是為臨床醫(yī)生合理使用多粘菌素類藥物提供實踐參考。

一.共識的背景

問題1:多粘菌素類藥物為什么會回歸臨床？

多粘菌素類抗菌藥物主要有B(硫酸多粘菌素B、多粘菌素E甲磺酸鈉和E(硫酸多粘菌素E。這些藥物在20世紀(jì)50年代末用于臨床，主要用于耐藥革蘭氏陰性菌感染的治療，后因明顯的腎毒性和神經(jīng)毒性而逐漸退出臨床[1]。近年來，耐碳青霉烯類革蘭陰性菌(CRO)主要有耐碳青霉烯類腸桿菌科(CRE)、鮑曼不動桿菌(CRAB)和銅綠假單胞菌(CRPA)感染，使臨床醫(yī)生經(jīng)常陷入無抗菌藥物可用的窘境。目前對上述耐藥病原菌具有抗菌活性的藥物很少，其中替加環(huán)素僅對CRE和CRAB敏感，對CRPA不敏感。與此同時，替加環(huán)素對CRE和CRAB的最低抑制濃度(MIC)也在逐年上升，往往需要加倍用藥。當(dāng)劑量增加時，其毒性反應(yīng)也明顯增加。再加上藥代動力學(xué)的局限性(如血液和腦脊液中濃度低)，不建議應(yīng)用于血流、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等感染。頭孢他啶/阿維菌素僅對CRE和一些非金屬酶的CRPA有良好的抗菌活性，但對蟹類沒有抗菌活性。因此，面對如此嚴峻的耐藥現(xiàn)狀和有限的治療藥物選擇，對幾乎所有cro都有效的多粘菌素類藥物重新回到臨床，并被用于一線治療[2]。

問題2:為什么要寫我國多粘菌素類抗生素臨床合理使用多學(xué)科專家共識？

多粘菌素類藥物主要用于CRO引起的血流感染、尿路感染、下呼吸道感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和皮膚軟組織感染。雖然多粘菌素類藥物在臨床上已有60多年的使用歷史，但由于早期研發(fā)對藥效學(xué)和藥代動力學(xué)研究不足，缺乏高質(zhì)量的隨機對照試驗(RCT)，如何準(zhǔn)確合理地使用多粘菌素類藥物一直困擾著一線臨床醫(yī)生。Wenzler等[3]調(diào)查了420名具有8年以上工作經(jīng)驗的感染性疾病專家和危重病專家，發(fā)現(xiàn)不同專家對多粘菌素類藥物的品種、劑量、適應(yīng)癥和聯(lián)合治療方案的選擇存在較大差異，70%以上的專家對多粘菌素類藥物的使用感到困惑。硫酸多粘菌素B、硫酸多粘菌素E和多粘菌素E甲磺酸鈉有什么區(qū)別？如何正確評價多粘菌素類藥物的藥敏試驗結(jié)果？如何確定不同多粘菌素藥物的劑量？需要給負荷劑量嗎？不同多粘菌素藥物的不良反應(yīng)有區(qū)別嗎？許多問題，如如何選擇基于多粘菌素藥物的聯(lián)合治療方案，并不清楚[4]。因此，為優(yōu)化多粘菌素類藥物的臨床合理應(yīng)用，規(guī)范其聯(lián)合治療方案，盡可能減少不良反應(yīng)，減緩耐藥性的發(fā)生，本共識由我國感染領(lǐng)域著名專家在參考國內(nèi)外多粘菌素類藥物臨床研究和應(yīng)用進展及相關(guān)指南共識的基礎(chǔ)上制定。

二、多粘菌素類藥物的藥學(xué)概述

問題3:多粘菌素類藥物的結(jié)構(gòu)特點和規(guī)格。

多黏菌素（polymyxins）［5］是由多黏類芽孢桿菌產(chǎn)生的一組環(huán)肽類抗菌藥物，至少有十種不同的結(jié)構(gòu)，目前應(yīng)用于臨床的有多黏菌素B（polymyxin B）和多黏菌素E（polymyxin E；又稱黏菌素，Colistin）［6］，二者僅在分子結(jié)構(gòu)式肽環(huán)上第6位氨基酸不同（多黏菌素B為苯丙氨酸，多黏菌素E為亮氨酸）。多黏菌素B含有不同比例的B1、B2、B3和B1-I組份，分子量分別為1 204、1 190、1 190和1204［7］；多黏菌素E主要含有不同比例的colistin A和colistin B組份，分子量分別為1 169.46和1 155.46［8, 9］。國內(nèi)外已上市注射用多黏菌素類藥物有3種，注射用硫酸多黏菌素B、注射用多黏菌素E甲磺酸鈉（注射用黏菌素甲磺酸鈉）和注射用硫酸黏菌素（注射用硫酸多黏菌素E），后者目前只在我國臨床應(yīng)用。

由于國內(nèi)外有3種不同的多黏菌素類產(chǎn)品，并且它們的治療窗相對狹窄，為防止出現(xiàn)潛在的用藥劑量錯誤而導(dǎo)致的毒性，規(guī)范化它們的名稱至關(guān)重要（參照表1）。

問題4：如何正確理解多黏菌素類藥物的劑量單位及其換算？

多黏菌素E甲磺酸鈉（CMS）的劑量單位主要有兩種表示方法：第一種是國際單位（U），多見于歐洲、印度等國家和地區(qū)；第二種是多黏菌素E基質(zhì)（colistin base activity，CBA），多見于美洲、南非、澳大利亞等國家和地區(qū)［10, 11］；有的國家采用一種劑量單位，有的國家如澳大利亞同時采用兩種劑量單位。根據(jù)各國藥典，已經(jīng)上市的注射用多黏菌素類藥物劑量單位的換算見表2。其中多黏菌素E甲磺酸鈉需應(yīng)用CBA的mg數(shù)表示（注意：這是一個活性單位，不是一個質(zhì)量單位）。通常的換算方法為：硫酸多黏菌素B，1 mg = 1萬U；多黏菌素E甲磺酸鈉，100萬U ≈ 80 mg 質(zhì)量的CMS ≈ 33 mg CBA［12］；硫酸多黏菌素E，1 mg ≈ 2.27萬U。

問題5：多黏菌素類藥物的主要抗菌作用機制是什么？

多黏菌素B和E的抗菌譜基本一致，屬于窄譜抗菌藥物，對大部分需氧革蘭陰性菌具有強大的抗菌活性。非發(fā)酵菌，如銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌對其高度敏感；腸桿菌目細菌，包括CRE也對其有高度敏感性［13］；但革蘭陰性菌中，流感嗜血桿菌、百日咳桿菌、嗜肺軍團菌、沙門菌屬和志賀菌屬對其敏感性欠佳，且變形桿菌屬、沙雷菌屬、普魯威登菌屬、摩根菌屬和洋蔥伯克霍爾德菌等對其天然耐藥，部分革蘭陰性球菌（如奈瑟菌屬）、大部分革蘭陽性菌對多黏菌素類藥物天然耐藥［14］。

多黏菌素B和E的抗菌作用機制相同，主要有以下兩個方面：（1）多黏菌素分子中帶正電荷的二氨基丁酸的初級氨基可與細菌細胞膜中脂多糖上帶負電荷的磷酸根發(fā)生極性相互作用，進而多黏菌素分子中氮端脂肪酸鏈及六位和七位的疏水氨基酸與細菌細胞膜中脂多糖上的脂肪酸鏈發(fā)生疏水相互作用，從而破壞細胞外膜結(jié)構(gòu)使其通透性增加，或引起細菌內(nèi)膜與外膜接觸，使內(nèi)外膜之間成分交叉，導(dǎo)致細胞膜不穩(wěn)定，最終滲透壓失衡，細胞溶脹，內(nèi)容物外流，菌體死亡［6， 15］；（2）多黏菌素能誘導(dǎo)革蘭陰性菌中活性氧（reactive oxygen species，ROS）、超氧化物（O2-）、過氧化氫（H2O2）和羥自由基（·OH）的形成，引起細胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷細菌的DNA、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，最終導(dǎo)致細胞快速死亡［16, 17, 18］。

【推薦意見1】多黏菌素類藥物包括：注射用硫酸多黏菌素B、注射用多黏菌素E甲磺酸鈉（注射用黏菌素甲磺酸鈉）和注射用硫酸多黏菌素E（注射用硫酸黏菌素）。通常的劑量換算方法：硫酸多黏菌素B，1 mg = 1萬U；多黏菌素E甲磺酸鈉，100萬U ≈ 80 mg CMS ≈ 33 mg CBA；硫酸多黏菌素E，1 mg ≈ 2.27萬U。硫酸多黏菌素B、多黏菌素E甲磺酸鈉和硫酸多黏菌素E三者劑量，均應(yīng)按各自藥品說明書或者本指南推薦意見應(yīng)用。

注意：（1）多黏菌素E甲磺酸鈉是甲磺酸化的化學(xué)產(chǎn)物，含有超過30種不同甲磺酸化衍生物；（2）多黏菌素E甲磺酸鈉和硫酸多黏菌素E的劑量不能互換。國外臨床文獻中（特別是2006年以前）所提Colistin實際是指多黏菌素E甲磺酸鈉（CMS），而不是硫酸黏菌素（硫酸多黏菌素E）；所用單位如采用 mg CBA/kg，并不是質(zhì)量單位mg/kg，不能混淆。

三、多黏菌素類藥物的藥敏折點、藥敏試驗方法

問題6：多黏菌素類藥物的體外藥敏試驗方法有哪些？

2016年歐洲抗菌藥物敏感性試驗委員會（European committee on antimicrobial susceptibility testing，EUCAST）和美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（clinical and laboratory standards institute，CLSI）的多黏菌素折點聯(lián)合工作小組，推薦ISO-20776標(biāo)準(zhǔn)微量肉湯稀釋法（broth microdilution method，BMD）（同樣的方法在CLSI M07-A10中列出），作為測定腸桿菌目細菌、銅綠假單胞菌和不動桿菌屬對多黏菌素類藥物體外敏感性的參考方法［19, 20］。

微量肉湯稀釋法藥敏試驗注意事項［19, 20］：（1）使用經(jīng)陽離子校對的Mueller Hinton（MH）肉湯；（2）在檢測過程中不需要添加劑（如聚山梨酯-80或其他表面活性劑）；（3）須使用普通聚苯乙烯材質(zhì)的藥敏板，在使用前不能進行任何處理；（4）必須使用硫酸多黏菌素B或硫酸多黏菌素E（不能使用黏菌素甲磺酸鈉，因它是一種非活性的前體藥物，在溶液中分解緩慢）。

2019年CLSI M100-S29文件［21］更新，在銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌復(fù)合群中增加了關(guān)于多黏菌素E作為檢測和報告多黏菌素B替代藥物的注釋，即多黏菌素E的MIC可預(yù)報多黏菌素B的MIC。

多黏菌素藥敏試驗質(zhì)控菌株推薦見表3。

2020年的CLSI M100-S30文件［22］中新增加了兩個檢測方法，即多黏菌素E肉湯紙片洗脫法（colistin broth disk elution，CBDE）和多黏菌素E瓊脂實驗（colistin agar test，CAT）。這兩個方法具體的操作要點參見CLSI文件，可用于確定多黏菌素E對腸桿菌目和銅綠假單胞菌的MIC，但不適用于不動桿菌屬。對于多黏菌素E，微量肉湯稀釋法、CBDE，CAT方法都是可以使用的；對于多黏菌素B，只能使用微量肉湯稀釋法檢測。多黏菌素E和多黏菌素B的藥敏結(jié)果是可以相互替代的，即獲得其中一種藥物的藥敏結(jié)果，即可推斷另外一種藥物的藥敏結(jié)果。

問題7：如何判斷多黏菌素類藥物的體外藥物敏感性？

EUCAST［23, 24］和CLSI推薦的多黏菌素類藥物敏感性折點見表4。2020年的CLSI M100-S30文件［22］確定了多黏菌素E和多黏菌素B對腸桿菌目的MIC折點，并修訂了對銅綠假單胞菌和不動桿菌屬的MIC折點。

在2020年的CLSI M100-S30文件［22］中，多黏菌素E和多黏菌素B對腸桿菌目、銅綠假單胞菌和不動桿菌屬都沒有設(shè)定敏感的折點，只有中介（I ≤ 2 mg/L）或耐藥（R ≥ 4 mg/L）的判定折點。而EUCAST則建議采用敏感（S ≤ 2 mg/L）和耐藥（R>2 mg/L）作為臨床折點，USCAST［24］也建議采用 敏感（S ≤ 2 mg/L）和耐藥（R ≥ 4 mg/L）為臨床折點。國際藥物敏感性試驗折點的不統(tǒng)一給國內(nèi)臨床一線人員帶來極大的困擾。

因為敏感折點的制定應(yīng)該以感染部位和給藥途徑為基礎(chǔ)，所以根據(jù)小鼠感染模型藥物代謝動力學(xué)/藥效學(xué)（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）的數(shù)據(jù)，靜脈用藥時，由于多黏菌素類藥物在肺部的分布濃度低，治療肺炎可能無效。CLSI的做法未考慮到PK/PD。PK/PD數(shù)據(jù)提示如果MIC結(jié)果是中介，多黏菌素E或多黏菌素B對于肺部感染的臨床治療效果是有限的，應(yīng)盡量選擇其他替代藥物進行治療，或與其他有活性的藥物聯(lián)合應(yīng)用。對于霧化吸入多黏菌素類藥物來治療肺部感染的給藥途徑，目前尚無吸入多黏菌素類藥物折點可參考。

在參考多黏菌素類藥物流行病學(xué)折點（epidemiological cutoff，ECOFF）以及PK/PD折點的基礎(chǔ)上，同時考慮臨床使用多黏菌素類藥物的療效分析和EUCAST和USCAST的現(xiàn)行折點，本共識推薦采用我國《多黏菌素藥物敏感性檢測及臨床解讀專家共識》［25］中，關(guān)于多黏菌素類藥物對腸桿菌目、銅綠假單胞菌以及鮑曼不動桿菌的藥敏臨床折點，具體MIC折點及藥敏試驗結(jié)果解釋見表5。

問題8：本共識對中國多黏菌素類藥物體外藥敏試驗方法有何建議？

EUCAST/CLSI推薦標(biāo)準(zhǔn)微量肉湯稀釋法（BMD）檢測多黏菌素類藥物體外敏感性，不推薦采用紙片法和E-test等方法。2020年的CLSI M100-S30文件中新增檢測多黏菌素E對腸桿菌目和銅綠假單胞菌的推薦方法CBDE和CAT，但不適用于多黏菌素B（藥物）和不動桿菌屬（種屬）。對于商業(yè)化的微量肉湯稀釋法，由于缺少美國食品和藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的折點，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)商業(yè)化板卡用于臨床檢測多黏菌素藥物敏感性，目前檢測結(jié)果僅用于科研。由于標(biāo)準(zhǔn)微量肉湯稀釋法操作復(fù)雜，在一般實驗室難以開展，國內(nèi)外已有較多將其他檢測方法與標(biāo)準(zhǔn)微量肉湯稀釋法比較的研究。

【推薦意見2】多黏菌素類藥物敏感試驗國際通用標(biāo)準(zhǔn)微量肉湯稀釋法（BMD），根據(jù)我國的臨床實際，多黏菌素E（黏菌素）肉湯紙片洗脫（CBDE）、多黏菌素E（黏菌素）瓊脂試驗（CAT）和目前一些商品化的肉湯稀釋法也是可以接受的，結(jié)果僅做參考；但不推薦藥物梯度擴散法。本共識推薦的多黏菌素類藥物敏感試驗臨床折點為：敏感（S）：≤ 2 mg/L；耐藥（R）：≥ 4 mg/L。多黏菌素E和多黏菌素B的藥敏結(jié)果可以相互替代，測試一種藥物可預(yù)測另一種藥物的敏感性。

四、多黏菌素類藥物的耐藥現(xiàn)狀與耐藥機制

問題9：我國常見革蘭陰性菌對多黏菌素類藥物的耐藥情況如何？

問題10：多黏菌素類藥物可能的耐藥機制是什么？

多黏菌素類藥物耐藥的確切機制尚未完全闡明，但細菌出現(xiàn)多黏菌素耐藥現(xiàn)象很可能與用藥時間的延長及用藥劑量的不足有關(guān)。多黏菌素類藥物的耐藥主要由染色體介導(dǎo)，主要機制包括對脂多糖的修飾影響多黏菌素結(jié)合；莢膜的表達可能會減少到達細菌表面的藥物量；外膜蛋白和外排泵系統(tǒng)的激活能夠同時介導(dǎo)菌種對包括多黏菌素在內(nèi)的多種抗菌藥物耐藥以及存在藥物降解蛋白等。通過攜帶mcr基因的質(zhì)粒介導(dǎo)耐藥在臨床株相對較少：mcr基因具有磷酸乙醇胺轉(zhuǎn)移酶活性，可催化磷酸乙醇胺與脂多糖類脂 A （lipid A）結(jié)合，介導(dǎo)多黏菌素耐藥［31］。mcr基因介導(dǎo)耐藥具有可轉(zhuǎn)移性，人類的跨境旅游成為其在全球傳播的重要方式。mcr基因有時與碳青霉烯酶類耐藥基因共存，往往導(dǎo)致全耐藥，可用于治療的藥物更加稀少［32］。除了人和動物外，mcr基因也存在于食物、水源、泥土等環(huán)境中，流行現(xiàn)狀不容忽視。

問題11：多黏菌素異質(zhì)性耐藥的臨床意義何在？

異質(zhì)性耐藥是指細菌耐藥性在群體內(nèi)的變化，同一分離株的不同亞群對特定抗菌藥物表現(xiàn)出不同的敏感性，有一小部分亞群可逃逸抗菌藥物的“殺傷”繼續(xù)生長繁殖，即為異質(zhì)性耐藥菌。若異質(zhì)性耐藥株在抗菌藥物壓力下持續(xù)被選擇，就可出現(xiàn)耐藥基因突變成為耐藥菌，導(dǎo)致臨床治療失?。?3, 34］。

【推薦意見3】我國臨床分離革蘭陰性菌株對多黏菌素類藥物的耐藥率仍很低，質(zhì)粒介導(dǎo)的mcr耐藥是其重要的耐藥機制之一；推薦以多黏菌素類藥物為主的聯(lián)合治療，可以降低異質(zhì)性耐藥的風(fēng)險，提高治療的成功率。

五、多黏菌素類藥物的PK/PD

問題12：3種靜脈用多黏菌素類藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化、PK/PD有何不同？

問題13：如何判定多黏菌素類藥物PK/PD指數(shù)，對常見目標(biāo)致病菌的PK/PD靶值及其與臨床和微生物療效的相關(guān)性？

對于多黏菌素類敏感的細菌感染（MIC≤2 mg/L為本指南推薦的對于不動桿菌屬、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌等藥敏折點，參考表5），結(jié)合多黏菌素類藥物對于這些細菌的PK/PD靶值以及在血漿中的游離分數(shù)（50%~90%不等），2019年多黏菌素類藥物優(yōu)化使用國際共識指南推薦多黏菌素E穩(wěn)態(tài)時24 h內(nèi)藥物濃度-時間曲線下面積（穩(wěn)態(tài)AUCss， 24h）達到50 mg·h-1·L-1，相當(dāng)于穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度Css， avg達到2 mg/L［60］；推薦多黏菌素B穩(wěn)態(tài)AUCss， 24h達到50~100 mg·h-1·L-1，相當(dāng)于穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度Css， avg達到2~4 mg/L［45］。需要注意的是，小鼠肺炎模型的PK/PD靶值遠高于大腿感染模型的PK/PD靶值（20.8~105），需要更高的穩(wěn)態(tài)血藥濃度才能達到殺菌效果，然而受到多黏菌素E甲磺酸鈉和硫酸多黏菌素B人體最高耐受劑量限制，肺炎患者靜脈用藥時很難達到所需的肺組織體液藥物濃度［59］，因此國際上推薦對重癥肺炎患者同時輔助多黏菌素類藥物吸入治療。硫酸多黏菌素E的臨床藥理數(shù)據(jù)極少，需進行健康受試者以及患者中的PK/PD研究，但因其本身即為藥物活性形式，切不可參照多黏菌素E甲磺酸鈉的PK/PD數(shù)據(jù)。

【推薦意見4】硫酸多黏菌素B與硫酸多黏菌素E均為藥物活性形式，進入體內(nèi)后直接發(fā)揮藥效，主要經(jīng)非腎途徑消除。多黏菌素B靜脈輸注結(jié)束即可達到血藥峰濃度，更適用于血流感染的治療。多黏菌素E甲磺酸鈉為前體藥物，本身無活性，需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為多黏菌素E后才能發(fā)揮藥效，多黏菌素E甲磺酸鈉60%~70%經(jīng)腎排出，在尿液中轉(zhuǎn)化為多黏菌素E而適用于尿路感染的治療。受到多黏菌素類藥物最高耐受劑量限制，肺炎患者靜脈用藥時很難達到所需的肺組織藥物濃度，推薦對重癥肺炎同時輔助多黏菌素類藥物吸入治療。

六、多黏菌素類藥物臨床應(yīng)用的適應(yīng)證、禁忌證、用法與推薦劑量

問題14：多黏菌素類藥物應(yīng)用的適應(yīng)證和禁忌證是什么？

多黏菌素類藥物主要適用于需氧革蘭陰性菌導(dǎo)致的各種急慢性感染，尤其對其敏感的銅綠假單胞菌等導(dǎo)致的急性泌尿系感染、肺部感染、腦膜炎和血流感染，以及局部感染和眼結(jié)膜感染；還適用對其敏感，且其他毒性更低的抗菌藥物治療無效或禁忌的下述細菌導(dǎo)致的嚴重感染：不動桿菌屬、氣單胞菌屬（尤其導(dǎo)致菌血癥時）、大腸埃希菌（尤其泌尿系統(tǒng)感染時）、腸桿菌屬、克雷伯菌屬（尤其導(dǎo)致菌血癥時）、嗜麥芽窄食單胞菌、枸櫞酸桿菌屬，以及肺、皮膚軟組織、眼、耳、關(guān)節(jié)感染等。特別是CRO引起的感染。

為了延緩耐藥性、維持多黏菌素類藥物的療效，本共識建議多黏菌素類藥物應(yīng)只用來治療被確定或強烈懷疑由對碳青霉烯類耐藥卻對其敏感的革蘭陰性菌（如CRO）引起的感染，主要是CRE、CRAB、CRPA等。在獲得微生物培養(yǎng)和藥敏結(jié)果后，應(yīng)重新考慮選擇或調(diào)整抗菌治療藥物。當(dāng)無法獲得病原微生物鑒定結(jié)果時，當(dāng)?shù)氐牟≡⑸锪餍胁W(xué)和藥敏結(jié)果可作為經(jīng)驗性治療的參考。

目前國內(nèi)外有3種多黏菌素類藥物：注射用硫酸多黏菌素B、注射用多黏菌素E甲磺酸鈉和注射用硫酸多黏菌素E，可以根據(jù)感染部位的不同和所能獲得的藥物情況選擇應(yīng)用。侵襲性感染可以優(yōu)先選擇硫酸多黏菌素 B 全身應(yīng)用，因為多黏菌素 B 在人體有更優(yōu)的藥代動力學(xué)特性和更低的腎毒性風(fēng)險，但不推薦用于下尿路感染。在下尿路感染可以優(yōu)先選擇多黏菌素E甲磺酸鈉，因為大部分從腎臟排泄的多黏菌素E甲磺酸鈉在下尿路轉(zhuǎn)化為有活性的多黏菌素E而發(fā)揮作用。當(dāng)只能獲得一種多黏菌素類藥物時，全身和尿路感染均可以應(yīng)用。

多黏菌素類藥物使用禁忌證為對其以及其中所含成分過敏者，嚴重腎功能不全者慎用。

問題15：如何把握多黏菌素類藥物的用法與推薦劑量？

1. 注射用硫酸多黏菌素B：說明書推薦靜脈滴注時每50萬U需溶于300~500 ml 5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射劑中使用。腎功能正常的成年人和兒童1.5萬~2.5萬U·kg-1·d-1，分2次給藥（1次/12 h）；總劑量不超過2.5萬U·kg-1·d-1。腎功能正常的嬰兒最大劑量可達4萬U·kg-1·d-1。2016年美國感染性疾病協(xié)會（Infectious Diseases Society of America，IDSA）和美國胸科協(xié)會（American Thoracic Society，ATS）制定的2016年HAP/VAP（呼吸機相關(guān)性肺炎，Ventilator associated pneumonia）管理臨床實踐指南（美國2016版HAP/VAP指南）推薦靜脈劑量［61］：腎功能正常患者2.5~3 mg·kg-1·d-1（1 mg = 1萬U），分2次靜脈滴注。2019年多黏菌素優(yōu)化使用國際共識指南推薦靜脈劑量［62］：腎功能正?；颊哓摵蓜┝繛?2.0~2.5 mg/kg（相當(dāng)于 2.0萬~2.5萬U/kg），靜脈滴注1 h以上；維持劑量為每12小時 1.25~1.5 mg/kg（相當(dāng)于 1.25萬~1.50萬U/kg），靜脈滴注1 h以上。每日總劑量分為1次/12 h給藥的藥代動力學(xué)優(yōu)于1次/8 h給藥。

美國2016版HAP/VAP指南和2019年多黏菌素優(yōu)化使用國際共識指南中推薦的硫酸多黏菌素B劑量均高于藥品說明書所推薦的劑量，且2019年多黏菌素優(yōu)化使用國際共識指南推薦使用多黏菌素B治療時建議給予負荷劑量［61, 62］。這是基于多黏菌素類藥物在危重癥患者的藥代動力學(xué)研究結(jié)果［44］：當(dāng)多黏菌素B對病原菌的MIC = 2 mg/L時，靜脈給予硫酸多黏菌素B 1.5 mg·kg-1·12 h-1（3 mg·kg-1·d-1），用藥第4天時僅50%患者fAUC/MIC達到20。因此，說明書中劑量上限2.5 mg·kg-1·d-1僅適用于對多黏菌素B MIC<1 mg/L的病原菌導(dǎo)致的感染。當(dāng)多黏菌素B對病原菌的MIC位于1~2 mg/L時，推薦3 mg·kg-1·d-1的大劑量和負荷劑量［44］。當(dāng)多黏菌素B對病原菌的MIC = 4 mg/L時，即便按照3 mg·kg-1·d-1給藥，也只有小部分患者的fAUC/MIC能達到20，且缺乏臨床用藥安全數(shù)據(jù)。因此，對于MIC超過4 mg/L的病原菌感染推薦聯(lián)合治療［62］。2019年多黏菌素優(yōu)化使用國際共識指南推薦，當(dāng)應(yīng)用硫酸多黏菌素B治療時建議給予負荷劑量以及較大維持劑量，尤其是治療合并膿毒癥或膿毒癥休克的危重患者；雖然有回顧性研究結(jié)果顯示硫酸多黏菌素B單次劑量超過200 mg與較低的住院病死率顯著相關(guān)［62］，但不建議硫酸多黏菌素B單次劑量超過200 mg，因為會顯著增加胸痛、頭暈、感覺異常、呼吸困難和低氧血癥的發(fā)生率。

需要注意的是：注射用硫酸多黏菌素B溶于溶劑后需冷藏保存，建議最長保存時間不超過3 d。

2. 注射用硫酸多黏菌素E：腎功能正?；颊呙?0萬U加入5%葡萄糖注射液250~500 ml溶解后緩慢靜脈滴注。成人推薦劑量為100萬~150萬U/d，分2~3次靜脈滴注，每日最大劑量不超過150萬U。注射用硫酸多黏菌素E溶于溶劑后需冷藏保存，建議最長保存時間不超過7 d。

3. 注射用多黏菌素E甲磺酸鈉：推薦處方時應(yīng)詳細寫明多黏菌素E甲磺酸鈉的劑量為國際通用的單位（U）或CBA mg數(shù)。對應(yīng)劑量換算為100萬U相當(dāng)于33 mg的CBA。說明書推薦靜脈滴注劑量：腎功能正?；颊邽?.5~5.0 mg CBA·kg-1·d-1，分2~4次靜脈滴注；每日監(jiān)測腎功能，根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。多黏菌素E甲磺酸鈉可溶解于生理鹽水、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖鹽水、乳酸鈉林格液以及低滲鹽水中使用。注射用多黏菌素E甲磺酸鈉應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)用，以避免在體外轉(zhuǎn)化。

2019年多黏菌素優(yōu)化使用國際共識指南推薦開始靜脈使用多黏菌素E甲磺酸鈉時，在0.5~1 h內(nèi)輸注負荷劑量300 mg CBA（約900萬U），并在12~24 h后給予第1次維持劑量。腎功能正常的患者，每日維持劑量為300~360 mg CBA（900萬~1 090萬U），分成兩次靜脈滴注（1次/12 h），每次 0.5~1 h內(nèi)靜脈滴注完畢，并每日監(jiān)測腎功能，根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量［62］。

多黏菌素E甲磺酸鈉說明書推薦了對于重癥患者可以靜脈給予負荷劑量，美國2016年版HAP/VAP指南，以及2019年多黏菌素優(yōu)化使用國際共識指南均推薦靜脈使用時給予負荷劑量。這也是基于多黏菌素E甲磺酸鈉在危重癥患者的藥代動力學(xué)研究結(jié)果：治療危重患者時如不給予負荷劑量，其有效成分多黏菌素E的血漿濃度需數(shù)小時，甚至數(shù)天才能逐漸上升至穩(wěn)態(tài)坪濃度（Css， avg）［44］。盡管目前尚未知多黏菌素E甲磺酸鈉負荷劑量對腎功能的影響，但基于藥代動力學(xué)原理，仍推薦給予負荷劑量。

問題16：重癥患者如何調(diào)整多黏菌素類藥物的劑量？

有研究報告重癥感染患者使用高劑量多黏菌素E甲磺酸鈉治療MDR革蘭陰性菌感染的臨床有效率未見明顯提高，腎毒性都有顯著增加［63, 64］。使用高劑量多黏菌素E甲磺酸鈉時，其劑量與臨床有效率之間是否正相關(guān)，臨床存在爭議，但多黏菌素E甲磺酸鈉的劑量與腎毒性明顯相關(guān)［63, 64, 65］。2012年Lidia等所發(fā)表的研究結(jié)果表明，對于由廣泛耐藥（extensively drug resistant， XDR）革蘭陰性菌感染所致的休克患者，采用多黏菌素E甲磺酸鈉負荷量900萬U和維持劑量450萬U，1次/12 h，臨床治愈率達82.1%，腎損傷發(fā)生率為17.8%［66］。另一項使用多黏菌素E甲磺酸鈉治療VAP的研究中，采用了高劑量（2.5 mg CBA/kg，1次/6 h）、正常劑量（2.5 mg CBA/kg，1次/12 h）和低劑量（依據(jù)肌酐清除率調(diào)節(jié)），結(jié)果發(fā)現(xiàn)高劑量組在病原清除和病死率改善方面并沒有優(yōu)勢，但腎損傷發(fā)生率最高達40%，正常劑量組和低劑量組的腎損傷發(fā)生病率為35%和20%［67］。

問題17：腎功能障礙和血液凈化患者如何調(diào)整多黏菌素類藥物的種類及劑量？

1. 注射用硫酸多黏菌素B：主要經(jīng)過非腎臟途徑代謝，基于PK/PD的考慮，腎功能障礙患者和連續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）患者均不建議調(diào)整每日劑量［68］。

2. 注射用多黏菌素E甲磺酸鈉：主要經(jīng)過腎臟代謝，當(dāng)肌酐清除率下降時需要調(diào)整劑量。腎功能障礙患者建議按照肌酐清除率調(diào)整多黏菌素E甲磺酸鈉每日劑量（表9）。

多黏菌素E甲磺酸鈉分布容積小，蛋白結(jié)合率低，在血液凈化時可以通過彌散、對流等方式被清除（表10）。

問題18：急性肝功能障礙患者如何調(diào)整多黏菌素類藥物的種類及劑量？

問題19：體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）患者如何調(diào)整多黏菌素類藥物的劑量？

重癥患者容量狀態(tài)、炎癥反應(yīng)程度、器官功能狀態(tài)等因素嚴重影響抗菌藥物的 PK/PD，ECMO對藥物PK的影響主要表現(xiàn)在以下方面：大循環(huán)、微循環(huán)障礙影響藥物分布，ECMO膜肺和管路對藥物有吸附作用，尤其是高蛋白結(jié)合率和高親脂性藥物，吸附截留作用更明顯［72］。理論上多黏菌素E甲磺酸鈉親水性較好，蛋白結(jié)合率低，ECMO對其分布和清除的影響較小，而多黏菌素B蛋白結(jié)合率中等。目前尚缺乏多黏菌素類藥物在ECMO中臨床應(yīng)用的研究，ECMO患者在使用多黏菌素類藥物時最好監(jiān)測血藥濃度［73, 74］。

【推薦意見5】多黏菌素類藥物推薦用于治療嚴重耐藥革蘭陰性菌（主要是CRE、CRAB、CRPA）引起的嚴重感染，應(yīng)給予負荷劑量。常用推薦劑量：硫酸多黏菌素B，負荷劑量 2.0~2.5 mg/kg（相當(dāng)于 2.0萬~2.5萬U/kg），維持劑量1.25~1.50 mg/kg（相當(dāng)于 1.25萬~1.50萬U/kg），1次/12 h；多黏菌素E甲磺酸鈉，負荷劑量300 mg CBA（約900萬U），并在12~24 h后予第1次維持劑量150~180 mg（約450萬~545萬U），1次/12 h；硫酸多黏菌素E，100萬~150萬U/d，分2~3次。硫酸多黏菌素B在腎功能障礙和CRRT患者均不建議調(diào)整每日劑量；多黏菌素E甲磺酸鈉主要經(jīng)過腎臟代謝，腎功能障礙患者建議按照肌酐清除率調(diào)整每日劑量。急性肝功能障礙時多黏菌素類藥物一般無需調(diào)整劑量，但需要密切監(jiān)測。

七、多黏菌素類藥物的主要不良反應(yīng)及臨床對策

問題20：如何評估多黏菌素類藥物的腎毒性及其臨床對策？

問題21：如何評估多黏菌素類藥物的神經(jīng)毒性及其臨床對策？

問題22：如何評估多黏菌素類藥物所致的皮膚色素沉著及其臨床對策？

硫酸多黏菌素B所致的皮膚色素沉著主要表現(xiàn)為在頭頸部的皮膚顏色加深，一般升高3~6個色調(diào)。由于硫酸多黏菌素B引起組胺釋放，刺激朗格漢斯細胞增生并使皮膚IL-6過度表達，引起黑素細胞大量著色，從而引起皮膚變黑［79］。發(fā)生率為8%~15%。往往發(fā)生在頭頸部，與該部位黑素細胞較多有關(guān)。危險因素不清，與日光照射無關(guān)［79, 80］（注：一般肩膀等暴露部位未明顯變黑，而部分患者非暴露部位也會變黑），但可能與多黏菌素類藥物暴露的劑量高時間長有關(guān)。部分患者3個月后能自行減輕［80］。皮膚色素沉著不影響其抗菌治療，目前暫無太好的對策。

問題23：如何把握多黏菌素與其他藥物的相互作用及其臨床對策？

多黏菌素類藥物與非去極化神經(jīng)肌肉阻滯劑合用可能增強或延長神經(jīng)肌肉阻滯，與氨基糖苷類藥物合用也可引起呼吸抑制［75］。盡量避免同時使用，如合用不可避免，則需要密切觀察患者是否出現(xiàn)呼吸困難及暫停，并備好機械通氣設(shè)施。非去極化神經(jīng)肌肉阻滯劑包括：阿庫氯銨、阿曲庫銨、順阿曲庫銨、多沙庫銨、法扎溴銨、加拉明、已芴銨、氯二甲箭毒、米庫氯銨、泮庫溴銨、哌庫溴銨、瑞庫溴銨、羅庫溴銨、筒箭毒堿、維庫溴銨。氨基糖苷類藥物包括：阿米卡星、卷曲霉素、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、巴龍霉素、鏈霉素、妥布霉素。

與其他腎毒性藥物合用也可能造成腎毒性的發(fā)生或加劇。盡量避免同時使用，如合用不可避免，則需要密切觀察患者是否出現(xiàn)蛋白尿、管型尿、氮質(zhì)血癥及血肌酐升高等情況，必要時停用相關(guān)藥物。

與霍亂等活疫苗合用，可能降低人體對疫苗的免疫反應(yīng)。盡量避免接種疫苗的同時使用多黏菌素類藥物。

【推薦意見6】多黏菌素類藥物的主要不良反應(yīng)主要為腎毒性，應(yīng)用多黏菌素類藥物時盡量不應(yīng)超過本共識所推薦的劑量，避免伴隨使用其他腎毒性藥物，建議進行TDM。如果患者存在急性腎損傷，可以優(yōu)先選擇硫酸多黏菌素B；如果感染診斷不確定或者有其他較低腎毒性藥物可以選擇時，建議有急性腎損傷的患者不選用多黏菌素類藥物。神經(jīng)毒性的發(fā)生率很低，但應(yīng)避免與非去極化神經(jīng)肌肉阻滯劑或氨基糖苷類藥物聯(lián)合應(yīng)用。皮膚色素沉著不影響多黏菌素類藥物的抗感染治療。

八、多黏菌素類藥物血藥濃度監(jiān)測的必要性及方法

問題24：多黏菌素類藥物是否需要進行TDM？

多黏菌素類藥物推薦進行TDM。首先，這類藥物的治療窗窄，如多黏菌素E有效治療穩(wěn)態(tài)血藥濃度為2 mg/L，發(fā)生腎毒性的危險因素為血藥谷濃度>2.3 mg/L［81, 82, 83］，治療窗與腎毒性濃度幾乎重疊；其次，體外實驗發(fā)現(xiàn)多黏菌素類藥物易誘導(dǎo)耐藥，治療早期的藥物劑量將是臨床治療成功的重要影響因素；最后，由于患者個體化因素影響（年齡、體重、基礎(chǔ)疾病、腎功能等），直接通過臨床觀察進行臨床藥物劑量優(yōu)化有局限性［84, 85］。因此，為更好優(yōu)化使用多黏菌素類藥物，提高臨床療效，降低不良反應(yīng)，推薦進行TDM［81, 82, 83］。

TDM推薦的目標(biāo)治療藥物濃度范圍：多黏菌素類藥物對病原菌的MIC≤2 mg/L時，多黏菌素E為Css， avg達到2 mg/L，多黏菌素B為Css， avg達到2~4 mg/L。多黏菌素E甲磺酸鈉以及硫酸多黏菌素E的TDM均監(jiān)測多黏菌素E的濃度［62］。

患者進行TDM時，可監(jiān)測達到穩(wěn)態(tài)時多黏菌素B或多黏菌素E的血藥峰、谷濃度。根據(jù)濃度測定結(jié)果以及用藥時輸注時間、間隔、肌酐清除率等信息，計算Css， avg，進行用藥方案調(diào)整。計算方法：（1）假定藥物在患者體內(nèi)過程符合一房室模型，利用實測濃度數(shù)據(jù)計算藥代動力學(xué)參數(shù)，然后通過模擬獲得Css， avg，AUCss， 24 h等參數(shù)；（2）建立基于中國患者的群體藥代動力學(xué)模型，利用患者血藥峰、谷濃度數(shù)據(jù)，采用貝葉斯反饋法獲得每位患者藥代動力學(xué)參數(shù)個體值，然后通過模擬計算Css， avg，AUCss， 24h等參數(shù)。

問題25：多黏菌素類藥物如何進行TDM？

血樣采集通常于用藥后第4劑或第5劑給藥前即刻采集穩(wěn)態(tài)谷濃度以及給藥輸注結(jié)束即刻采集峰濃度。血樣采集時需準(zhǔn)確記錄用藥時間、用藥間隔以及采血時間，這些信息對于劑量調(diào)整的計算非常重要。采血時需要根據(jù)檢測單位的要求，采用要求的相應(yīng)抗凝劑或促凝劑的采血管進行。多黏菌素B在全血以及血漿中較為穩(wěn)定，可低溫（2~8 ℃）運送至檢測單位。多黏菌素E甲磺酸鈉不穩(wěn)定，在室溫條件下可以轉(zhuǎn)化為多黏菌素E，易導(dǎo)致測定多黏菌素E的濃度偏高［86］，影響用藥劑量調(diào)整。因此多黏菌素E甲磺酸鈉血樣采集后需立即放置于冰浴中并盡快（如30 min內(nèi)）在低溫（2~8 ℃）條件下離心分離血漿，并于干冰中（低溫，約-80 ℃）運送至檢測單位。

【推薦意見7】多黏菌素類藥物治療窗窄，與產(chǎn)生腎毒性濃度幾乎重疊，應(yīng)用時推薦進行TDM。目標(biāo)治療藥物濃度：多黏菌素類藥物對敏感菌MIC ≤ 2 mg/L時，多黏菌素E為Css， avg達到2 mg/L（穩(wěn)態(tài)AUCss， 24h達到50 mg·h-1·L-1），多黏菌素B為Css， avg達到2~4 mg/L（穩(wěn)態(tài)AUCss， 24h達到50~100 mg·h-1·L-1）。多黏菌素E甲磺酸鈉以及硫酸多黏菌素E的TDM均監(jiān)測多黏菌素E的濃度。

九、多黏菌素類藥物的局部應(yīng)用

問題26：氣道霧化吸入多黏菌素類藥物的適應(yīng)證及推薦劑量是什么？

對于疑似或者確診嚴重耐藥革蘭陰性菌感染的HAP或VAP患者，如果需要多黏菌素靜脈治療，則應(yīng)盡量輔助多黏菌素霧化吸入治療。對于多黏菌素霧化吸入治療，多黏菌素E甲磺酸鈉，硫酸多黏菌素B或者硫酸多黏菌素E都是合適的［62］，根據(jù)目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，多黏菌素E甲磺酸鈉可以優(yōu)先選擇。國內(nèi)目前尚無多黏菌素吸入專用制劑，可以應(yīng)用靜脈制劑替代。

推薦劑量：（1）多黏菌素E甲磺酸鈉：50~75 mg CBA加入3~4 ml生理鹽水中振動網(wǎng)孔霧化器吸入，2~3次/d［88］。（2）硫酸多黏菌素B：25萬~50萬U，溶解于5 ml蒸餾水中，用常規(guī)裝置霧化，霧化前20 min吸入β2受體激動劑，2次/d［89］。推薦使用振動網(wǎng)孔霧化器。（3）硫酸多黏菌素E吸入劑量為25萬~50萬U，2次/d。

在一項系統(tǒng)綜述中，吸入多黏菌素E甲磺酸鈉聯(lián)合靜脈多黏菌素E甲磺酸鈉治療MDR鮑曼不動桿菌肺炎的危重患者，其生存率和臨床治愈率明顯優(yōu)于單純靜脈應(yīng)用多黏菌素E甲磺酸鈉［90, 91］。另一項薈萃分析結(jié)果也表明，輔助使用霧化吸入多黏菌素E甲磺酸鈉治療VAP后，臨床效果改善（OR=1.57，95%CI為1.14~2.15），病死率降低（OR=0.89，95%CI為0.51~1.01）［92］。

推薦療程：霧化吸入多黏菌素類藥物是靜脈治療的輔助用藥，其療程同靜脈應(yīng)用，推薦療程14 d，可根據(jù)臨床療效進行調(diào)整。

問題27：如何評估氣道霧化吸入多黏菌素類藥物的不良反應(yīng)及臨床對策？

氣道霧化吸入多黏菌素類藥物不良反應(yīng)主要是支氣管痙攣。臨床對策：立即停止吸入，給予解痙平喘的藥物，必要時給予抗組胺、糖皮質(zhì)激素治療。對于呼吸衰竭加重的患者，給予必要氧療和呼吸支持。對于過敏性休克的患者可給予腎上腺素等血管活性藥物，以保證灌注壓。

問題28：腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射多黏菌素類藥物的適應(yīng)證及推薦劑量是什么？

對于CRO導(dǎo)致的顱內(nèi)感染（腦室炎或腦膜炎），可在靜脈應(yīng)用多黏菌素類藥物的基礎(chǔ)上同時聯(lián)合腦室內(nèi)（intraventricular，IVT）或鞘內(nèi)（intrathecal injection，IT）注射多黏菌素。

多黏菌素類藥物分子量相對較大，不易透過血腦屏障，腦脊液濃度難以達標(biāo)，腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射可使腦脊液濃度達標(biāo)。近來多個臨床研究表明，靜脈治療聯(lián)合腦室或鞘內(nèi)注射硫酸多黏菌素B 或多黏菌素E甲磺酸鈉較單純靜脈治療顯著改善生存率［93, 94］。

對于腦室內(nèi)注射與鞘內(nèi)注射這兩種途徑，哪種治療效果更優(yōu)？目前尚缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)；但因顱內(nèi)感染腦脊液易渾濁、黏稠，鞘內(nèi)注射藥物較難到達腦室，故臨床實踐中，腦室內(nèi)注射優(yōu)于鞘內(nèi)注射。

問題29：如何評估腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射多黏菌素類藥物的不良反應(yīng)及其臨床對策？

腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射多黏菌素類藥物的主要不良反應(yīng)是由化學(xué)性腦室炎或化學(xué)性腦膜炎、神經(jīng)刺激導(dǎo)致的肢體抽動。

【推薦意見8】嚴重耐藥革蘭陰性菌感染的HAP或VAP患者，推薦靜脈輸注多黏菌素類藥物同時聯(lián)合霧化吸入多黏菌素類藥物輔助治療，療程通常為14 d。對于霧化吸入多黏菌素E甲磺酸鈉、硫酸多黏菌素B或者硫酸多黏菌素E都是合適的，但多黏菌素E甲磺酸鈉可以優(yōu)先選擇。對于CRO導(dǎo)致的顱內(nèi)感染（腦室炎或腦膜炎），推薦在靜脈應(yīng)用多黏菌素類藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合腦室內(nèi)（IVT）或鞘內(nèi)（IT）注射多黏菌素類藥物。

十、多黏菌素類藥物的單藥與聯(lián)合治療

問題30：多黏菌素類藥物單藥與聯(lián)合治療的指征是什么？

對于CRAB、CRPA、CRE等感染的治療，多黏菌素存在明顯的異質(zhì)性耐藥［99］，對鮑曼不動桿菌的防突變濃度（mutant prevention concentration，MPC）高［100］，且臨床研究顯示單用的治療失敗率較高，因此不推薦單獨應(yīng)用，通常采用兩藥或三藥聯(lián)合應(yīng)用，但臨床資料尚不充分，尚需更多、更可靠的臨床資料。

問題31：CRE感染時多黏菌素類藥物如何應(yīng)用？

對于CRE所致的感染、尤其是重癥血流感染應(yīng)用多黏菌素類藥物時，聯(lián)合治療較單藥治療療效更優(yōu)。建議聯(lián)合另一種或更多種對CRE敏感的藥物；如無真正敏感的藥物，可在非敏感的藥物中選擇相對折點MIC最低的藥物聯(lián)合治療。

對于MDR肺炎克雷伯菌所致HAP/VAP患者，多黏菌素E甲磺酸鈉聯(lián)合MIC不很高（≤32 mg/L）的美羅培南能明顯降低病死率，且未見肝腎或神經(jīng)毒性明顯增加［101］。對于多種原發(fā)灶的重癥CRKP血流感染者，多黏菌素E甲磺酸鈉單藥治療病死率為52.8%，以多黏菌素E甲磺酸鈉為基礎(chǔ)的兩藥或三藥聯(lián)合方案病死率為22.1%，表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢［102］。

問題32：CRAB感染時多黏菌素類藥物如何應(yīng)用？

對于CRAB所致的感染，應(yīng)用多黏菌素類藥物治療時，建議聯(lián)合另一種或更多敏感藥物、或非敏感藥物中相對折點MIC最低的藥物治療，較多黏菌素單藥療效更優(yōu)，主要在病原體清除方面效果更優(yōu)。

針對CRAB所致的HAP/VAP及血流感染，多黏菌素E甲磺酸鈉聯(lián)合利福平［103, 104］，或聯(lián)合磷霉素［105］，或聯(lián)合舒巴坦［106］等聯(lián)合方案均有效果，主要在病原體清除方面較多黏菌素E甲磺酸鈉單藥治療優(yōu)勢顯著，但在感染相關(guān)病死率、住院天數(shù)以及肝腎功能損害等不良反應(yīng)方面無明顯差別；對于腹腔感染［103］，多黏菌素E甲磺酸鈉聯(lián)合磷霉素［105］顯現(xiàn)出類似優(yōu)勢；對于尿路感染及皮膚軟組織感染，多黏菌素E甲磺酸鈉聯(lián)合磷霉素［105］同樣顯現(xiàn)出類似優(yōu)勢。

問題33：CRPA感染時多黏菌素類藥物如何應(yīng)用？

對于CRPA所致的感染應(yīng)用多黏菌素類藥物時，聯(lián)合治療較單藥治療療效更優(yōu)。建議聯(lián)合另一種或更多種對CRPA敏感的藥物；如無敏感的藥物，在非敏感的藥物中選擇相對折點MIC最低的藥物聯(lián)合治療［102］。

針對CRPA所致肺部感染中，吸入多黏菌素E甲磺酸鈉聯(lián)合其他藥物靜脈抗感染治療，在微生物結(jié)局上可能優(yōu)于單獨靜脈用藥，但在臨床結(jié)局方面差別不大［107, 108］。推薦的聯(lián)合靜脈用藥方案多樣，尚需更多、更具同質(zhì)性的相關(guān)研究以進一步證實。

【推薦意見9】對于CRAB、CRPA、CRE等導(dǎo)致的嚴重感染，不建議單獨應(yīng)用多黏菌素類藥物，推薦以多黏菌素類藥物為基礎(chǔ)的兩藥或三藥聯(lián)合應(yīng)用，聯(lián)合治療方案：（1）聯(lián)合另一種或更多種對CRO敏感的藥物；（2）如無敏感的藥物，在非敏感的藥物中選擇相對折點MIC最低的藥物聯(lián)合治療。

十一、多黏菌素類藥物在特殊人群的使用

問題34：多黏菌素類藥物在兒童感染患者中如何應(yīng)用？

目前缺乏多黏菌素類藥物在兒童感染患者中應(yīng)用的臨床數(shù)據(jù)。

1. 注射用硫酸多黏菌素B：靜脈注射劑量推薦同成人。腎功能正常的嬰兒每天可接受高達4萬U/kg的劑量，且不會產(chǎn)生不良反應(yīng)。在有限的臨床研究中，治療由銅綠假單胞菌引起的早產(chǎn)兒和新生兒膿毒癥的劑量高達4.5萬U· kg-1·d-1。

鞘內(nèi)注射：說明書建議將50萬U硫酸多黏菌素B溶解于10 ml 0.9%氯化鈉注射液中，每毫升劑量單位為5萬U。2歲以上的兒童，每天經(jīng)鞘內(nèi)給藥5萬U 3~4 d，然后每隔1天給藥5萬U，在腦脊液培養(yǎng)呈陰性且糖含量恢復(fù)正常后持續(xù)至少2周。2歲以下兒童，每天經(jīng)鞘內(nèi)給藥2萬U 3~4 d，或2.5萬U隔日1次3~4 d，然后每隔1天給藥2.5萬U，在腦脊液培養(yǎng)呈陰性且糖含量恢復(fù)正常后持續(xù)至少2周。

《2017年IDSA醫(yī)療保健相關(guān)腦室炎和腦膜炎臨床實踐指南》推薦的抗菌藥物治療療程為：在接受恰當(dāng)?shù)目咕委煹姆磸?fù)腦脊液培養(yǎng)陽性的患者中，在腦脊液培養(yǎng)最后1次陽性后繼續(xù)治療10~14 d。但該指南并未明確指出鞘內(nèi)注射抗菌藥物的療程［95］。

2. 注射用多黏菌素E甲磺酸鈉：劑量推薦按體重計算同成人。在臨床研究中，對兒童人群（新生兒、嬰兒、兒童和青少年）應(yīng)用多黏菌素E甲磺酸鈉，雖然兒童人群和成人的不良反應(yīng)似乎是相似的，但由于兒童患者不能表達中毒的主觀癥狀，建議在兒童患者用藥時應(yīng)進行密切的臨床監(jiān)測。

2019年多黏菌素優(yōu)化使用國際共識指南未對兒童感染患者的應(yīng)用劑量做單獨推薦［62］。

問題35：多黏菌素類藥物在孕婦及哺乳期婦女感染患者中如何應(yīng)用？

1. 注射用硫酸多黏菌素B：妊娠用藥分級為B級。7例在妊娠期前3個月暴露于硫酸多黏菌素B的患者沒有發(fā)現(xiàn)與先天性缺陷存在關(guān)聯(lián)。目前沒有在哺乳期用藥的安全性數(shù)據(jù)。

2. 注射用多黏菌素E甲磺酸鈉：妊娠用藥分級為C級。在人體內(nèi)可以透過胎盤屏障。目前尚未確定孕婦使用的安全性，還沒有對孕婦進行充分和嚴格控制的臨床研究，但在動物實驗中觀察到不良事件，故在孕婦患者應(yīng)慎重使用。哺乳期用藥：目前尚不清楚多黏菌素E甲磺酸鈉是否在母乳中排泄，但是硫酸多黏菌素E可以在母乳中排泄。因此，多黏菌素E甲磺酸鈉對于哺乳期女性患者應(yīng)慎用。

問題36：多黏菌素類藥物在老年感染患者中如何應(yīng)用？

1. 注射用硫酸多黏菌素B：無可靠參考文獻。

問題37：多黏菌素在超重患者的劑量如何推薦？

1. 注射用硫酸多黏菌素B：說明書推薦的劑量按照總體重（total body weight， TBW）計算。因為藥代動力學(xué)研究沒有觀察到TBW和多黏菌素B清除相關(guān)，對超重患者如按照TBW計算劑量，可能導(dǎo)致較大劑量硫酸多黏菌素B暴露，增加腎損傷風(fēng)險。因此有研究推薦超重患者按照校正體重（adjusted body weight，ABW）計算劑量 ［ 校正體重=理想體重 （實際體重-理想體重）×校正系數(shù)0.4 ］。且該研究結(jié)果顯示，按照TBW/ABW給予負荷劑量后，序貫100 mg，1次/12 h的固定維持劑量，可以在靜脈給藥后24 h達到最佳AUC/MIC［55， 57］。

2. 注射用多黏菌素E甲磺酸鈉：說明書推薦的劑量按照實際體重計算，肥胖患者使用時按照理想體重計算劑量｛理想體重=［實際體重 （身高-105）］/2｝。但因為藥代動力學(xué)研究結(jié)果不支持按照體重計算多黏菌素E甲磺酸鈉的劑量，2019年多黏菌素優(yōu)化使用國際共識指南推薦多黏菌素E甲磺酸鈉相對固定的負荷劑量和維持劑量［62］。

【推薦意見10】兒童、孕婦和老年患者應(yīng)慎用多黏菌素類藥物，使用時應(yīng)嚴密監(jiān)測不良反應(yīng)。超重患者，硫酸多黏菌素B按照校正體重計算劑量［校正體重=理想體重 （實際體重-理想體重）×校正系數(shù)0.4］；多黏菌素E甲磺酸鈉按照理想體重計算劑量｛理想體重=［實際體重 （身高-105）］/2｝或相對固定的負荷劑量和維持劑量。

總負責(zé)：劉又寧（解放軍總醫(yī)院第一臨床醫(yī)學(xué)中心），俞云松（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院），瞿介明（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院），管向東（廣州中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院），吳德沛（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院），王明貴（上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所），王睿（解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部），徐英春（北京協(xié)和醫(yī)院），李?。˙iomedicine Discovery Institute，Monash University，Australia）

總執(zhí)筆：施毅（解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）

核心專家（按姓氏拼音排序）：陳佰義（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院），陳德昌（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院），陳良安（解放軍總醫(yī)院第一臨床醫(yī)學(xué)中心），胡必杰（上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院），胡付品（上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院），黃曉軍（北京大學(xué)人民醫(yī)院），馬曉春（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院），倪語星（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院），邱海波（東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院），解立新（解放軍總醫(yī)院第一臨床醫(yī)學(xué)中心），卓超（廣州呼吸疾病國家重點實驗室），張菁（上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）

寫作組成員（按姓氏拼音排序）：蔡蕓（解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部），陳軼堅（上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院），杜小幸（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院），郭穎異（廣州呼吸疾病國家重點實驗室），黃英男（上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院），黃焰霞（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院），黃英姿（東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院），李培（南京泰康仙林鼓樓醫(yī)院），劉笑芬（上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院），肇冬梅（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院），張麗（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院），鄭旭婷（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）

參考文獻（略）

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