多粘菌素類抗菌藥物于20世紀(jì)50年代末問世，當(dāng)時(shí)主要用于耐藥銅綠假單胞菌感染的治療。后來，隨著同樣有效、安全性更好的新藥不斷問世，這些藥物逐漸淡出臨床。20世紀(jì)80年代，由于多重耐藥(MDR)革蘭氏陰性菌的增多，具有特殊抗菌機(jī)制的多粘菌素類藥物重新受到重視，回歸臨床。時(shí)至今日，雖然已有各種治療MDR革蘭氏陰性菌感染的新藥問世，但多粘菌素類藥物的臨床應(yīng)用價(jià)值是無法替代的。多粘菌素類藥物由于上市時(shí)間較早，在現(xiàn)代藥物研發(fā)過程中沒有經(jīng)歷過各種嚴(yán)格的驗(yàn)證，仍然有很多問題困擾著臨床醫(yī)生Yamatonokusushi。因此，本共識(shí)是由中國(guó)醫(yī)學(xué)教育協(xié)會(huì)感染性疾病專業(yè)委員會(huì)、多學(xué)科相關(guān)領(lǐng)域知名專家和權(quán)威學(xué)術(shù)組織共同編制的。在充分參考國(guó)內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)和此類藥物臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)上，經(jīng)過一年多的反復(fù)討論，對(duì)草案進(jìn)行了修改，最終寫成。其主要目的是為臨床醫(yī)生合理使用多粘菌素類藥物提供實(shí)踐參考。

一.共識(shí)的背景

問題1:多粘菌素類藥物為什么會(huì)回歸臨床？

多粘菌素類抗菌藥物主要有B(硫酸多粘菌素B、多粘菌素E甲磺酸鈉和E(硫酸多粘菌素E。這些藥物在20世紀(jì)50年代末用于臨床，主要用于耐藥革蘭氏陰性菌感染的治療，后因明顯的腎毒性和神經(jīng)毒性而逐漸退出臨床[1]。近年來，耐碳青霉烯類革蘭陰性菌(CRO)主要有耐碳青霉烯類腸桿菌科(CRE)、鮑曼不動(dòng)桿菌(CRAB)和銅綠假單胞菌(CRPA)感染，使臨床醫(yī)生經(jīng)常陷入無抗菌藥物可用的窘境。目前對(duì)上述耐藥病原菌具有抗菌活性的藥物很少，其中替加環(huán)素僅對(duì)CRE和CRAB敏感，對(duì)CRPA不敏感。與此同時(shí)，替加環(huán)素對(duì)CRE和CRAB的最低抑制濃度(MIC)也在逐年上升，往往需要加倍用藥。當(dāng)劑量增加時(shí)，其毒性反應(yīng)也明顯增加。再加上藥代動(dòng)力學(xué)的局限性(如血液和腦脊液中濃度低)，不建議應(yīng)用于血流、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等感染。頭孢他啶/阿維菌素僅對(duì)CRE和一些非金屬酶的CRPA有良好的抗菌活性，但對(duì)蟹類沒有抗菌活性。因此，面對(duì)如此嚴(yán)峻的耐藥現(xiàn)狀和有限的治療藥物選擇，對(duì)幾乎所有cro都有效的多粘菌素類藥物重新回到臨床，并被用于一線治療[2]。

問題2:為什么要寫我國(guó)多粘菌素類抗生素臨床合理使用多學(xué)科專家共識(shí)？

多粘菌素類藥物主要用于CRO引起的血流感染、尿路感染、下呼吸道感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和皮膚軟組織感染。雖然多粘菌素類藥物在臨床上已有60多年的使用歷史，但由于早期研發(fā)對(duì)藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究不足，缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，如何準(zhǔn)確合理地使用多粘菌素類藥物一直困擾著一線臨床醫(yī)生。Wenzler等[3]調(diào)查了420名具有8年以上工作經(jīng)驗(yàn)的感染性疾病專家和危重病專家，發(fā)現(xiàn)不同專家對(duì)多粘菌素類藥物的品種、劑量、適應(yīng)癥和聯(lián)合治療方案的選擇存在較大差異，70%以上的專家對(duì)多粘菌素類藥物的使用感到困惑。硫酸多粘菌素B、硫酸多粘菌素E和多粘菌素E甲磺酸鈉有什么區(qū)別？如何正確評(píng)價(jià)多粘菌素類藥物的藥敏試驗(yàn)結(jié)果？如何確定不同多粘菌素藥物的劑量？需要給負(fù)荷劑量嗎？不同多粘菌素藥物的不良反應(yīng)有區(qū)別嗎？許多問題，如如何選擇基于多粘菌素藥物的聯(lián)合治療方案，并不清楚[4]。因此，為優(yōu)化多粘菌素類藥物的臨床合理應(yīng)用，規(guī)范其聯(lián)合治療方案，盡可能減少不良反應(yīng)，減緩耐藥性的發(fā)生，本共識(shí)由我國(guó)感染領(lǐng)域著名專家在參考國(guó)內(nèi)外多粘菌素類藥物臨床研究和應(yīng)用進(jìn)展及相關(guān)指南共識(shí)的基礎(chǔ)上制定。

二、多粘菌素類藥物的藥學(xué)概述

問題3:多粘菌素類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和規(guī)格。

多黏菌素（polymyxins）［5］是由多黏類芽孢桿菌產(chǎn)生的一組環(huán)肽類抗菌藥物，至少有十種不同的結(jié)構(gòu)，目前應(yīng)用于臨床的有多黏菌素B（polymyxin B）和多黏菌素E（polymyxin E；又稱黏菌素，Colistin）［6］，二者僅在分子結(jié)構(gòu)式肽環(huán)上第6位氨基酸不同（多黏菌素B為苯丙氨酸，多黏菌素E為亮氨酸）。多黏菌素B含有不同比例的B1、B2、B3和B1-I組份，分子量分別為1 204、1 190、1 190和1204［7］；多黏菌素E主要含有不同比例的colistin A和colistin B組份，分子量分別為1 169.46和1 155.46［8, 9］。國(guó)內(nèi)外已上市注射用多黏菌素類藥物有3種，注射用硫酸多黏菌素B、注射用多黏菌素E甲磺酸鈉（注射用黏菌素甲磺酸鈉）和注射用硫酸黏菌素（注射用硫酸多黏菌素E），后者目前只在我國(guó)臨床應(yīng)用。

由于國(guó)內(nèi)外有3種不同的多黏菌素類產(chǎn)品，并且它們的治療窗相對(duì)狹窄，為防止出現(xiàn)潛在的用藥劑量錯(cuò)誤而導(dǎo)致的毒性，規(guī)范化它們的名稱至關(guān)重要（參照表1）。

問題4：如何正確理解多黏菌素類藥物的劑量單位及其換算？

多黏菌素E甲磺酸鈉（CMS）的劑量單位主要有兩種表示方法：第一種是國(guó)際單位（U），多見于歐洲、印度等國(guó)家和地區(qū)；第二種是多黏菌素E基質(zhì)（colistin base activity，CBA），多見于美洲、南非、澳大利亞等國(guó)家和地區(qū)［10, 11］；有的國(guó)家采用一種劑量單位，有的國(guó)家如澳大利亞同時(shí)采用兩種劑量單位。根據(jù)各國(guó)藥典，已經(jīng)上市的注射用多黏菌素類藥物劑量單位的換算見表2。其中多黏菌素E甲磺酸鈉需應(yīng)用CBA的mg數(shù)表示（注意：這是一個(gè)活性單位，不是一個(gè)質(zhì)量單位）。通常的換算方法為：硫酸多黏菌素B，1 mg = 1萬U；多黏菌素E甲磺酸鈉，100萬U ≈ 80 mg 質(zhì)量的CMS ≈ 33 mg CBA［12］；硫酸多黏菌素E，1 mg ≈ 2.27萬U。

問題5：多黏菌素類藥物的主要抗菌作用機(jī)制是什么？

多黏菌素B和E的抗菌譜基本一致，屬于窄譜抗菌藥物，對(duì)大部分需氧革蘭陰性菌具有強(qiáng)大的抗菌活性。非發(fā)酵菌，如銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)其高度敏感；腸桿菌目細(xì)菌，包括CRE也對(duì)其有高度敏感性［13］；但革蘭陰性菌中，流感嗜血桿菌、百日咳桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌、沙門菌屬和志賀菌屬對(duì)其敏感性欠佳，且變形桿菌屬、沙雷菌屬、普魯威登菌屬、摩根菌屬和洋蔥伯克霍爾德菌等對(duì)其天然耐藥，部分革蘭陰性球菌（如奈瑟菌屬）、大部分革蘭陽性菌對(duì)多黏菌素類藥物天然耐藥［14］。

多黏菌素B和E的抗菌作用機(jī)制相同，主要有以下兩個(gè)方面：（1）多黏菌素分子中帶正電荷的二氨基丁酸的初級(jí)氨基可與細(xì)菌細(xì)胞膜中脂多糖上帶負(fù)電荷的磷酸根發(fā)生極性相互作用，進(jìn)而多黏菌素分子中氮端脂肪酸鏈及六位和七位的疏水氨基酸與細(xì)菌細(xì)胞膜中脂多糖上的脂肪酸鏈發(fā)生疏水相互作用，從而破壞細(xì)胞外膜結(jié)構(gòu)使其通透性增加，或引起細(xì)菌內(nèi)膜與外膜接觸，使內(nèi)外膜之間成分交叉，導(dǎo)致細(xì)胞膜不穩(wěn)定，最終滲透壓失衡，細(xì)胞溶脹，內(nèi)容物外流，菌體死亡［6， 15］；（2）多黏菌素能誘導(dǎo)革蘭陰性菌中活性氧（reactive oxygen species，ROS）、超氧化物（O2-）、過氧化氫（H2O2）和羥自由基（·OH）的形成，引起細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷細(xì)菌的DNA、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，最終導(dǎo)致細(xì)胞快速死亡［16, 17, 18］。

【推薦意見1】多黏菌素類藥物包括：注射用硫酸多黏菌素B、注射用多黏菌素E甲磺酸鈉（注射用黏菌素甲磺酸鈉）和注射用硫酸多黏菌素E（注射用硫酸黏菌素）。通常的劑量換算方法：硫酸多黏菌素B，1 mg = 1萬U；多黏菌素E甲磺酸鈉，100萬U ≈ 80 mg CMS ≈ 33 mg CBA；硫酸多黏菌素E，1 mg ≈ 2.27萬U。硫酸多黏菌素B、多黏菌素E甲磺酸鈉和硫酸多黏菌素E三者劑量，均應(yīng)按各自藥品說明書或者本指南推薦意見應(yīng)用。

注意：（1）多黏菌素E甲磺酸鈉是甲磺酸化的化學(xué)產(chǎn)物，含有超過30種不同甲磺酸化衍生物；（2）多黏菌素E甲磺酸鈉和硫酸多黏菌素E的劑量不能互換。國(guó)外臨床文獻(xiàn)中（特別是2006年以前）所提Colistin實(shí)際是指多黏菌素E甲磺酸鈉（CMS），而不是硫酸黏菌素（硫酸多黏菌素E）；所用單位如采用 mg CBA/kg，并不是質(zhì)量單位mg/kg，不能混淆。

三、多黏菌素類藥物的藥敏折點(diǎn)、藥敏試驗(yàn)方法

問題6：多黏菌素類藥物的體外藥敏試驗(yàn)方法有哪些？

2016年歐洲抗菌藥物敏感性試驗(yàn)委員會(huì)（European committee on antimicrobial susceptibility testing，EUCAST）和美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（clinical and laboratory standards institute，CLSI）的多黏菌素折點(diǎn)聯(lián)合工作小組，推薦ISO-20776標(biāo)準(zhǔn)微量肉湯稀釋法（broth microdilution method，BMD）（同樣的方法在CLSI M07-A10中列出），作為測(cè)定腸桿菌目細(xì)菌、銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌屬對(duì)多黏菌素類藥物體外敏感性的參考方法［19, 20］。

微量肉湯稀釋法藥敏試驗(yàn)注意事項(xiàng)［19, 20］：（1）使用經(jīng)陽離子校對(duì)的Mueller Hinton（MH）肉湯；（2）在檢測(cè)過程中不需要添加劑（如聚山梨酯-80或其他表面活性劑）；（3）須使用普通聚苯乙烯材質(zhì)的藥敏板，在使用前不能進(jìn)行任何處理；（4）必須使用硫酸多黏菌素B或硫酸多黏菌素E（不能使用黏菌素甲磺酸鈉，因它是一種非活性的前體藥物，在溶液中分解緩慢）。

2019年CLSI M100-S29文件［21］更新，在銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌復(fù)合群中增加了關(guān)于多黏菌素E作為檢測(cè)和報(bào)告多黏菌素B替代藥物的注釋，即多黏菌素E的MIC可預(yù)報(bào)多黏菌素B的MIC。

多黏菌素藥敏試驗(yàn)質(zhì)控菌株推薦見表3。

2020年的CLSI M100-S30文件［22］中新增加了兩個(gè)檢測(cè)方法，即多黏菌素E肉湯紙片洗脫法（colistin broth disk elution，CBDE）和多黏菌素E瓊脂實(shí)驗(yàn)（colistin agar test，CAT）。這兩個(gè)方法具體的操作要點(diǎn)參見CLSI文件，可用于確定多黏菌素E對(duì)腸桿菌目和銅綠假單胞菌的MIC，但不適用于不動(dòng)桿菌屬。對(duì)于多黏菌素E，微量肉湯稀釋法、CBDE，CAT方法都是可以使用的；對(duì)于多黏菌素B，只能使用微量肉湯稀釋法檢測(cè)。多黏菌素E和多黏菌素B的藥敏結(jié)果是可以相互替代的，即獲得其中一種藥物的藥敏結(jié)果，即可推斷另外一種藥物的藥敏結(jié)果。

問題7：如何判斷多黏菌素類藥物的體外藥物敏感性？

EUCAST［23, 24］和CLSI推薦的多黏菌素類藥物敏感性折點(diǎn)見表4。2020年的CLSI M100-S30文件［22］確定了多黏菌素E和多黏菌素B對(duì)腸桿菌目的MIC折點(diǎn)，并修訂了對(duì)銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌屬的MIC折點(diǎn)。

在2020年的CLSI M100-S30文件［22］中，多黏菌素E和多黏菌素B對(duì)腸桿菌目、銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌屬都沒有設(shè)定敏感的折點(diǎn)，只有中介（I ≤ 2 mg/L）或耐藥（R ≥ 4 mg/L）的判定折點(diǎn)。而EUCAST則建議采用敏感（S ≤ 2 mg/L）和耐藥（R>2 mg/L）作為臨床折點(diǎn)，USCAST［24］也建議采用 敏感（S ≤ 2 mg/L）和耐藥（R ≥ 4 mg/L）為臨床折點(diǎn)。國(guó)際藥物敏感性試驗(yàn)折點(diǎn)的不統(tǒng)一給國(guó)內(nèi)臨床一線人員帶來極大的困擾。

因?yàn)槊舾姓埸c(diǎn)的制定應(yīng)該以感染部位和給藥途徑為基礎(chǔ)，所以根據(jù)小鼠感染模型藥物代謝動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）的數(shù)據(jù)，靜脈用藥時(shí)，由于多黏菌素類藥物在肺部的分布濃度低，治療肺炎可能無效。CLSI的做法未考慮到PK/PD。PK/PD數(shù)據(jù)提示如果MIC結(jié)果是中介，多黏菌素E或多黏菌素B對(duì)于肺部感染的臨床治療效果是有限的，應(yīng)盡量選擇其他替代藥物進(jìn)行治療，或與其他有活性的藥物聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)于霧化吸入多黏菌素類藥物來治療肺部感染的給藥途徑，目前尚無吸入多黏菌素類藥物折點(diǎn)可參考。

在參考多黏菌素類藥物流行病學(xué)折點(diǎn)（epidemiological cutoff，ECOFF）以及PK/PD折點(diǎn)的基礎(chǔ)上，同時(shí)考慮臨床使用多黏菌素類藥物的療效分析和EUCAST和USCAST的現(xiàn)行折點(diǎn)，本共識(shí)推薦采用我國(guó)《多黏菌素藥物敏感性檢測(cè)及臨床解讀專家共識(shí)》［25］中，關(guān)于多黏菌素類藥物對(duì)腸桿菌目、銅綠假單胞菌以及鮑曼不動(dòng)桿菌的藥敏臨床折點(diǎn)，具體MIC折點(diǎn)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果解釋見表5。

問題8：本共識(shí)對(duì)中國(guó)多黏菌素類藥物體外藥敏試驗(yàn)方法有何建議？

EUCAST/CLSI推薦標(biāo)準(zhǔn)微量肉湯稀釋法（BMD）檢測(cè)多黏菌素類藥物體外敏感性，不推薦采用紙片法和E-test等方法。2020年的CLSI M100-S30文件中新增檢測(cè)多黏菌素E對(duì)腸桿菌目和銅綠假單胞菌的推薦方法CBDE和CAT，但不適用于多黏菌素B（藥物）和不動(dòng)桿菌屬（種屬）。對(duì)于商業(yè)化的微量肉湯稀釋法，由于缺少美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的折點(diǎn)，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)商業(yè)化板卡用于臨床檢測(cè)多黏菌素藥物敏感性，目前檢測(cè)結(jié)果僅用于科研。由于標(biāo)準(zhǔn)微量肉湯稀釋法操作復(fù)雜，在一般實(shí)驗(yàn)室難以開展，國(guó)內(nèi)外已有較多將其他檢測(cè)方法與標(biāo)準(zhǔn)微量肉湯稀釋法比較的研究。

【推薦意見2】多黏菌素類藥物敏感試驗(yàn)國(guó)際通用標(biāo)準(zhǔn)微量肉湯稀釋法（BMD），根據(jù)我國(guó)的臨床實(shí)際，多黏菌素E（黏菌素）肉湯紙片洗脫（CBDE）、多黏菌素E（黏菌素）瓊脂試驗(yàn)（CAT）和目前一些商品化的肉湯稀釋法也是可以接受的，結(jié)果僅做參考；但不推薦藥物梯度擴(kuò)散法。本共識(shí)推薦的多黏菌素類藥物敏感試驗(yàn)臨床折點(diǎn)為：敏感（S）：≤ 2 mg/L；耐藥（R）：≥ 4 mg/L。多黏菌素E和多黏菌素B的藥敏結(jié)果可以相互替代，測(cè)試一種藥物可預(yù)測(cè)另一種藥物的敏感性。

四、多黏菌素類藥物的耐藥現(xiàn)狀與耐藥機(jī)制

問題9：我國(guó)常見革蘭陰性菌對(duì)多黏菌素類藥物的耐藥情況如何？

問題10：多黏菌素類藥物可能的耐藥機(jī)制是什么？

多黏菌素類藥物耐藥的確切機(jī)制尚未完全闡明，但細(xì)菌出現(xiàn)多黏菌素耐藥現(xiàn)象很可能與用藥時(shí)間的延長(zhǎng)及用藥劑量的不足有關(guān)。多黏菌素類藥物的耐藥主要由染色體介導(dǎo)，主要機(jī)制包括對(duì)脂多糖的修飾影響多黏菌素結(jié)合；莢膜的表達(dá)可能會(huì)減少到達(dá)細(xì)菌表面的藥物量；外膜蛋白和外排泵系統(tǒng)的激活能夠同時(shí)介導(dǎo)菌種對(duì)包括多黏菌素在內(nèi)的多種抗菌藥物耐藥以及存在藥物降解蛋白等。通過攜帶mcr基因的質(zhì)粒介導(dǎo)耐藥在臨床株相對(duì)較少：mcr基因具有磷酸乙醇胺轉(zhuǎn)移酶活性，可催化磷酸乙醇胺與脂多糖類脂 A （lipid A）結(jié)合，介導(dǎo)多黏菌素耐藥［31］。mcr基因介導(dǎo)耐藥具有可轉(zhuǎn)移性，人類的跨境旅游成為其在全球傳播的重要方式。mcr基因有時(shí)與碳青霉烯酶類耐藥基因共存，往往導(dǎo)致全耐藥，可用于治療的藥物更加稀少［32］。除了人和動(dòng)物外，mcr基因也存在于食物、水源、泥土等環(huán)境中，流行現(xiàn)狀不容忽視。

問題11：多黏菌素異質(zhì)性耐藥的臨床意義何在？

異質(zhì)性耐藥是指細(xì)菌耐藥性在群體內(nèi)的變化，同一分離株的不同亞群對(duì)特定抗菌藥物表現(xiàn)出不同的敏感性，有一小部分亞群可逃逸抗菌藥物的“殺傷”繼續(xù)生長(zhǎng)繁殖，即為異質(zhì)性耐藥菌。若異質(zhì)性耐藥株在抗菌藥物壓力下持續(xù)被選擇，就可出現(xiàn)耐藥基因突變成為耐藥菌，導(dǎo)致臨床治療失?。?3, 34］。

【推薦意見3】我國(guó)臨床分離革蘭陰性菌株對(duì)多黏菌素類藥物的耐藥率仍很低，質(zhì)粒介導(dǎo)的mcr耐藥是其重要的耐藥機(jī)制之一；推薦以多黏菌素類藥物為主的聯(lián)合治療，可以降低異質(zhì)性耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，提高治療的成功率。

五、多黏菌素類藥物的PK/PD

問題12：3種靜脈用多黏菌素類藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化、PK/PD有何不同？

問題13：如何判定多黏菌素類藥物PK/PD指數(shù)，對(duì)常見目標(biāo)致病菌的PK/PD靶值及其與臨床和微生物療效的相關(guān)性？

對(duì)于多黏菌素類敏感的細(xì)菌感染（MIC≤2 mg/L為本指南推薦的對(duì)于不動(dòng)桿菌屬、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌等藥敏折點(diǎn)，參考表5），結(jié)合多黏菌素類藥物對(duì)于這些細(xì)菌的PK/PD靶值以及在血漿中的游離分?jǐn)?shù)（50%~90%不等），2019年多黏菌素類藥物優(yōu)化使用國(guó)際共識(shí)指南推薦多黏菌素E穩(wěn)態(tài)時(shí)24 h內(nèi)藥物濃度-時(shí)間曲線下面積（穩(wěn)態(tài)AUCss， 24h）達(dá)到50 mg·h-1·L-1，相當(dāng)于穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度Css， avg達(dá)到2 mg/L［60］；推薦多黏菌素B穩(wěn)態(tài)AUCss， 24h達(dá)到50~100 mg·h-1·L-1，相當(dāng)于穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度Css， avg達(dá)到2~4 mg/L［45］。需要注意的是，小鼠肺炎模型的PK/PD靶值遠(yuǎn)高于大腿感染模型的PK/PD靶值（20.8~105），需要更高的穩(wěn)態(tài)血藥濃度才能達(dá)到殺菌效果，然而受到多黏菌素E甲磺酸鈉和硫酸多黏菌素B人體最高耐受劑量限制，肺炎患者靜脈用藥時(shí)很難達(dá)到所需的肺組織體液藥物濃度［59］，因此國(guó)際上推薦對(duì)重癥肺炎患者同時(shí)輔助多黏菌素類藥物吸入治療。硫酸多黏菌素E的臨床藥理數(shù)據(jù)極少，需進(jìn)行健康受試者以及患者中的PK/PD研究，但因其本身即為藥物活性形式，切不可參照多黏菌素E甲磺酸鈉的PK/PD數(shù)據(jù)。

【推薦意見4】硫酸多黏菌素B與硫酸多黏菌素E均為藥物活性形式，進(jìn)入體內(nèi)后直接發(fā)揮藥效，主要經(jīng)非腎途徑消除。多黏菌素B靜脈輸注結(jié)束即可達(dá)到血藥峰濃度，更適用于血流感染的治療。多黏菌素E甲磺酸鈉為前體藥物，本身無活性，需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為多黏菌素E后才能發(fā)揮藥效，多黏菌素E甲磺酸鈉60%~70%經(jīng)腎排出，在尿液中轉(zhuǎn)化為多黏菌素E而適用于尿路感染的治療。受到多黏菌素類藥物最高耐受劑量限制，肺炎患者靜脈用藥時(shí)很難達(dá)到所需的肺組織藥物濃度，推薦對(duì)重癥肺炎同時(shí)輔助多黏菌素類藥物吸入治療。

六、多黏菌素類藥物臨床應(yīng)用的適應(yīng)證、禁忌證、用法與推薦劑量

問題14：多黏菌素類藥物應(yīng)用的適應(yīng)證和禁忌證是什么？

多黏菌素類藥物主要適用于需氧革蘭陰性菌導(dǎo)致的各種急慢性感染，尤其對(duì)其敏感的銅綠假單胞菌等導(dǎo)致的急性泌尿系感染、肺部感染、腦膜炎和血流感染，以及局部感染和眼結(jié)膜感染；還適用對(duì)其敏感，且其他毒性更低的抗菌藥物治療無效或禁忌的下述細(xì)菌導(dǎo)致的嚴(yán)重感染：不動(dòng)桿菌屬、氣單胞菌屬（尤其導(dǎo)致菌血癥時(shí)）、大腸埃希菌（尤其泌尿系統(tǒng)感染時(shí)）、腸桿菌屬、克雷伯菌屬（尤其導(dǎo)致菌血癥時(shí)）、嗜麥芽窄食單胞菌、枸櫞酸桿菌屬，以及肺、皮膚軟組織、眼、耳、關(guān)節(jié)感染等。特別是CRO引起的感染。

為了延緩耐藥性、維持多黏菌素類藥物的療效，本共識(shí)建議多黏菌素類藥物應(yīng)只用來治療被確定或強(qiáng)烈懷疑由對(duì)碳青霉烯類耐藥卻對(duì)其敏感的革蘭陰性菌（如CRO）引起的感染，主要是CRE、CRAB、CRPA等。在獲得微生物培養(yǎng)和藥敏結(jié)果后，應(yīng)重新考慮選擇或調(diào)整抗菌治療藥物。當(dāng)無法獲得病原微生物鑒定結(jié)果時(shí)，當(dāng)?shù)氐牟≡⑸锪餍胁W(xué)和藥敏結(jié)果可作為經(jīng)驗(yàn)性治療的參考。

目前國(guó)內(nèi)外有3種多黏菌素類藥物：注射用硫酸多黏菌素B、注射用多黏菌素E甲磺酸鈉和注射用硫酸多黏菌素E，可以根據(jù)感染部位的不同和所能獲得的藥物情況選擇應(yīng)用。侵襲性感染可以優(yōu)先選擇硫酸多黏菌素 B 全身應(yīng)用，因?yàn)槎囵ぞ?B 在人體有更優(yōu)的藥代動(dòng)力學(xué)特性和更低的腎毒性風(fēng)險(xiǎn)，但不推薦用于下尿路感染。在下尿路感染可以優(yōu)先選擇多黏菌素E甲磺酸鈉，因?yàn)榇蟛糠謴哪I臟排泄的多黏菌素E甲磺酸鈉在下尿路轉(zhuǎn)化為有活性的多黏菌素E而發(fā)揮作用。當(dāng)只能獲得一種多黏菌素類藥物時(shí)，全身和尿路感染均可以應(yīng)用。

多黏菌素類藥物使用禁忌證為對(duì)其以及其中所含成分過敏者，嚴(yán)重腎功能不全者慎用。

問題15：如何把握多黏菌素類藥物的用法與推薦劑量？

1. 注射用硫酸多黏菌素B：說明書推薦靜脈滴注時(shí)每50萬U需溶于300~500 ml 5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射劑中使用。腎功能正常的成年人和兒童1.5萬~2.5萬U·kg-1·d-1，分2次給藥（1次/12 h）；總劑量不超過2.5萬U·kg-1·d-1。腎功能正常的嬰兒最大劑量可達(dá)4萬U·kg-1·d-1。2016年美國(guó)感染性疾病協(xié)會(huì)（Infectious Diseases Society of America，IDSA）和美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（American Thoracic Society，ATS）制定的2016年HAP/VAP（呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，Ventilator associated pneumonia）管理臨床實(shí)踐指南（美國(guó)2016版HAP/VAP指南）推薦靜脈劑量［61］：腎功能正常患者2.5~3 mg·kg-1·d-1（1 mg = 1萬U），分2次靜脈滴注。2019年多黏菌素優(yōu)化使用國(guó)際共識(shí)指南推薦靜脈劑量［62］：腎功能正?；颊哓?fù)荷劑量為 2.0~2.5 mg/kg（相當(dāng)于 2.0萬~2.5萬U/kg），靜脈滴注1 h以上；維持劑量為每12小時(shí) 1.25~1.5 mg/kg（相當(dāng)于 1.25萬~1.50萬U/kg），靜脈滴注1 h以上。每日總劑量分為1次/12 h給藥的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)于1次/8 h給藥。

美國(guó)2016版HAP/VAP指南和2019年多黏菌素優(yōu)化使用國(guó)際共識(shí)指南中推薦的硫酸多黏菌素B劑量均高于藥品說明書所推薦的劑量，且2019年多黏菌素優(yōu)化使用國(guó)際共識(shí)指南推薦使用多黏菌素B治療時(shí)建議給予負(fù)荷劑量［61, 62］。這是基于多黏菌素類藥物在危重癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果［44］：當(dāng)多黏菌素B對(duì)病原菌的MIC = 2 mg/L時(shí)，靜脈給予硫酸多黏菌素B 1.5 mg·kg-1·12 h-1（3 mg·kg-1·d-1），用藥第4天時(shí)僅50%患者fAUC/MIC達(dá)到20。因此，說明書中劑量上限2.5 mg·kg-1·d-1僅適用于對(duì)多黏菌素B MIC<1 mg/L的病原菌導(dǎo)致的感染。當(dāng)多黏菌素B對(duì)病原菌的MIC位于1~2 mg/L時(shí)，推薦3 mg·kg-1·d-1的大劑量和負(fù)荷劑量［44］。當(dāng)多黏菌素B對(duì)病原菌的MIC = 4 mg/L時(shí)，即便按照3 mg·kg-1·d-1給藥，也只有小部分患者的fAUC/MIC能達(dá)到20，且缺乏臨床用藥安全數(shù)據(jù)。因此，對(duì)于MIC超過4 mg/L的病原菌感染推薦聯(lián)合治療［62］。2019年多黏菌素優(yōu)化使用國(guó)際共識(shí)指南推薦，當(dāng)應(yīng)用硫酸多黏菌素B治療時(shí)建議給予負(fù)荷劑量以及較大維持劑量，尤其是治療合并膿毒癥或膿毒癥休克的危重患者；雖然有回顧性研究結(jié)果顯示硫酸多黏菌素B單次劑量超過200 mg與較低的住院病死率顯著相關(guān)［62］，但不建議硫酸多黏菌素B單次劑量超過200 mg，因?yàn)闀?huì)顯著增加胸痛、頭暈、感覺異常、呼吸困難和低氧血癥的發(fā)生率。

需要注意的是：注射用硫酸多黏菌素B溶于溶劑后需冷藏保存，建議最長(zhǎng)保存時(shí)間不超過3 d。

2. 注射用硫酸多黏菌素E：腎功能正常患者每50萬U加入5%葡萄糖注射液250~500 ml溶解后緩慢靜脈滴注。成人推薦劑量為100萬~150萬U/d，分2~3次靜脈滴注，每日最大劑量不超過150萬U。注射用硫酸多黏菌素E溶于溶劑后需冷藏保存，建議最長(zhǎng)保存時(shí)間不超過7 d。

3. 注射用多黏菌素E甲磺酸鈉：推薦處方時(shí)應(yīng)詳細(xì)寫明多黏菌素E甲磺酸鈉的劑量為國(guó)際通用的單位（U）或CBA mg數(shù)。對(duì)應(yīng)劑量換算為100萬U相當(dāng)于33 mg的CBA。說明書推薦靜脈滴注劑量：腎功能正?；颊邽?.5~5.0 mg CBA·kg-1·d-1，分2~4次靜脈滴注；每日監(jiān)測(cè)腎功能，根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。多黏菌素E甲磺酸鈉可溶解于生理鹽水、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖鹽水、乳酸鈉林格液以及低滲鹽水中使用。注射用多黏菌素E甲磺酸鈉應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)用，以避免在體外轉(zhuǎn)化。

2019年多黏菌素優(yōu)化使用國(guó)際共識(shí)指南推薦開始靜脈使用多黏菌素E甲磺酸鈉時(shí)，在0.5~1 h內(nèi)輸注負(fù)荷劑量300 mg CBA（約900萬U），并在12~24 h后給予第1次維持劑量。腎功能正常的患者，每日維持劑量為300~360 mg CBA（900萬~1 090萬U），分成兩次靜脈滴注（1次/12 h），每次 0.5~1 h內(nèi)靜脈滴注完畢，并每日監(jiān)測(cè)腎功能，根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量［62］。

多黏菌素E甲磺酸鈉說明書推薦了對(duì)于重癥患者可以靜脈給予負(fù)荷劑量，美國(guó)2016年版HAP/VAP指南，以及2019年多黏菌素優(yōu)化使用國(guó)際共識(shí)指南均推薦靜脈使用時(shí)給予負(fù)荷劑量。這也是基于多黏菌素E甲磺酸鈉在危重癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果：治療危重患者時(shí)如不給予負(fù)荷劑量，其有效成分多黏菌素E的血漿濃度需數(shù)小時(shí)，甚至數(shù)天才能逐漸上升至穩(wěn)態(tài)坪濃度（Css， avg）［44］。盡管目前尚未知多黏菌素E甲磺酸鈉負(fù)荷劑量對(duì)腎功能的影響，但基于藥代動(dòng)力學(xué)原理，仍推薦給予負(fù)荷劑量。

問題16：重癥患者如何調(diào)整多黏菌素類藥物的劑量？

有研究報(bào)告重癥感染患者使用高劑量多黏菌素E甲磺酸鈉治療MDR革蘭陰性菌感染的臨床有效率未見明顯提高，腎毒性都有顯著增加［63, 64］。使用高劑量多黏菌素E甲磺酸鈉時(shí)，其劑量與臨床有效率之間是否正相關(guān)，臨床存在爭(zhēng)議，但多黏菌素E甲磺酸鈉的劑量與腎毒性明顯相關(guān)［63, 64, 65］。2012年Lidia等所發(fā)表的研究結(jié)果表明，對(duì)于由廣泛耐藥（extensively drug resistant， XDR）革蘭陰性菌感染所致的休克患者，采用多黏菌素E甲磺酸鈉負(fù)荷量900萬U和維持劑量450萬U，1次/12 h，臨床治愈率達(dá)82.1%，腎損傷發(fā)生率為17.8%［66］。另一項(xiàng)使用多黏菌素E甲磺酸鈉治療VAP的研究中，采用了高劑量（2.5 mg CBA/kg，1次/6 h）、正常劑量（2.5 mg CBA/kg，1次/12 h）和低劑量（依據(jù)肌酐清除率調(diào)節(jié)），結(jié)果發(fā)現(xiàn)高劑量組在病原清除和病死率改善方面并沒有優(yōu)勢(shì)，但腎損傷發(fā)生率最高達(dá)40%，正常劑量組和低劑量組的腎損傷發(fā)生病率為35%和20%［67］。

問題17：腎功能障礙和血液凈化患者如何調(diào)整多黏菌素類藥物的種類及劑量？

1. 注射用硫酸多黏菌素B：主要經(jīng)過非腎臟途徑代謝，基于PK/PD的考慮，腎功能障礙患者和連續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）患者均不建議調(diào)整每日劑量［68］。

2. 注射用多黏菌素E甲磺酸鈉：主要經(jīng)過腎臟代謝，當(dāng)肌酐清除率下降時(shí)需要調(diào)整劑量。腎功能障礙患者建議按照肌酐清除率調(diào)整多黏菌素E甲磺酸鈉每日劑量（表9）。

多黏菌素E甲磺酸鈉分布容積小，蛋白結(jié)合率低，在血液凈化時(shí)可以通過彌散、對(duì)流等方式被清除（表10）。

問題18：急性肝功能障礙患者如何調(diào)整多黏菌素類藥物的種類及劑量？

問題19：體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）患者如何調(diào)整多黏菌素類藥物的劑量？

重癥患者容量狀態(tài)、炎癥反應(yīng)程度、器官功能狀態(tài)等因素嚴(yán)重影響抗菌藥物的 PK/PD，ECMO對(duì)藥物PK的影響主要表現(xiàn)在以下方面：大循環(huán)、微循環(huán)障礙影響藥物分布，ECMO膜肺和管路對(duì)藥物有吸附作用，尤其是高蛋白結(jié)合率和高親脂性藥物，吸附截留作用更明顯［72］。理論上多黏菌素E甲磺酸鈉親水性較好，蛋白結(jié)合率低，ECMO對(duì)其分布和清除的影響較小，而多黏菌素B蛋白結(jié)合率中等。目前尚缺乏多黏菌素類藥物在ECMO中臨床應(yīng)用的研究，ECMO患者在使用多黏菌素類藥物時(shí)最好監(jiān)測(cè)血藥濃度［73, 74］。

【推薦意見5】多黏菌素類藥物推薦用于治療嚴(yán)重耐藥革蘭陰性菌（主要是CRE、CRAB、CRPA）引起的嚴(yán)重感染，應(yīng)給予負(fù)荷劑量。常用推薦劑量：硫酸多黏菌素B，負(fù)荷劑量 2.0~2.5 mg/kg（相當(dāng)于 2.0萬~2.5萬U/kg），維持劑量1.25~1.50 mg/kg（相當(dāng)于 1.25萬~1.50萬U/kg），1次/12 h；多黏菌素E甲磺酸鈉，負(fù)荷劑量300 mg CBA（約900萬U），并在12~24 h后予第1次維持劑量150~180 mg（約450萬~545萬U），1次/12 h；硫酸多黏菌素E，100萬~150萬U/d，分2~3次。硫酸多黏菌素B在腎功能障礙和CRRT患者均不建議調(diào)整每日劑量；多黏菌素E甲磺酸鈉主要經(jīng)過腎臟代謝，腎功能障礙患者建議按照肌酐清除率調(diào)整每日劑量。急性肝功能障礙時(shí)多黏菌素類藥物一般無需調(diào)整劑量，但需要密切監(jiān)測(cè)。

七、多黏菌素類藥物的主要不良反應(yīng)及臨床對(duì)策

問題20：如何評(píng)估多黏菌素類藥物的腎毒性及其臨床對(duì)策？

問題21：如何評(píng)估多黏菌素類藥物的神經(jīng)毒性及其臨床對(duì)策？

問題22：如何評(píng)估多黏菌素類藥物所致的皮膚色素沉著及其臨床對(duì)策？

硫酸多黏菌素B所致的皮膚色素沉著主要表現(xiàn)為在頭頸部的皮膚顏色加深，一般升高3~6個(gè)色調(diào)。由于硫酸多黏菌素B引起組胺釋放，刺激朗格漢斯細(xì)胞增生并使皮膚IL-6過度表達(dá)，引起黑素細(xì)胞大量著色，從而引起皮膚變黑［79］。發(fā)生率為8%~15%。往往發(fā)生在頭頸部，與該部位黑素細(xì)胞較多有關(guān)。危險(xiǎn)因素不清，與日光照射無關(guān)［79, 80］（注：一般肩膀等暴露部位未明顯變黑，而部分患者非暴露部位也會(huì)變黑），但可能與多黏菌素類藥物暴露的劑量高時(shí)間長(zhǎng)有關(guān)。部分患者3個(gè)月后能自行減輕［80］。皮膚色素沉著不影響其抗菌治療，目前暫無太好的對(duì)策。

問題23：如何把握多黏菌素與其他藥物的相互作用及其臨床對(duì)策？

多黏菌素類藥物與非去極化神經(jīng)肌肉阻滯劑合用可能增強(qiáng)或延長(zhǎng)神經(jīng)肌肉阻滯，與氨基糖苷類藥物合用也可引起呼吸抑制［75］。盡量避免同時(shí)使用，如合用不可避免，則需要密切觀察患者是否出現(xiàn)呼吸困難及暫停，并備好機(jī)械通氣設(shè)施。非去極化神經(jīng)肌肉阻滯劑包括：阿庫氯銨、阿曲庫銨、順阿曲庫銨、多沙庫銨、法扎溴銨、加拉明、已芴銨、氯二甲箭毒、米庫氯銨、泮庫溴銨、哌庫溴銨、瑞庫溴銨、羅庫溴銨、筒箭毒堿、維庫溴銨。氨基糖苷類藥物包括：阿米卡星、卷曲霉素、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、巴龍霉素、鏈霉素、妥布霉素。

與其他腎毒性藥物合用也可能造成腎毒性的發(fā)生或加劇。盡量避免同時(shí)使用，如合用不可避免，則需要密切觀察患者是否出現(xiàn)蛋白尿、管型尿、氮質(zhì)血癥及血肌酐升高等情況，必要時(shí)停用相關(guān)藥物。

與霍亂等活疫苗合用，可能降低人體對(duì)疫苗的免疫反應(yīng)。盡量避免接種疫苗的同時(shí)使用多黏菌素類藥物。

【推薦意見6】多黏菌素類藥物的主要不良反應(yīng)主要為腎毒性，應(yīng)用多黏菌素類藥物時(shí)盡量不應(yīng)超過本共識(shí)所推薦的劑量，避免伴隨使用其他腎毒性藥物，建議進(jìn)行TDM。如果患者存在急性腎損傷，可以優(yōu)先選擇硫酸多黏菌素B；如果感染診斷不確定或者有其他較低腎毒性藥物可以選擇時(shí)，建議有急性腎損傷的患者不選用多黏菌素類藥物。神經(jīng)毒性的發(fā)生率很低，但應(yīng)避免與非去極化神經(jīng)肌肉阻滯劑或氨基糖苷類藥物聯(lián)合應(yīng)用。皮膚色素沉著不影響多黏菌素類藥物的抗感染治療。

八、多黏菌素類藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)的必要性及方法

問題24：多黏菌素類藥物是否需要進(jìn)行TDM？

多黏菌素類藥物推薦進(jìn)行TDM。首先，這類藥物的治療窗窄，如多黏菌素E有效治療穩(wěn)態(tài)血藥濃度為2 mg/L，發(fā)生腎毒性的危險(xiǎn)因素為血藥谷濃度>2.3 mg/L［81, 82, 83］，治療窗與腎毒性濃度幾乎重疊；其次，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)多黏菌素類藥物易誘導(dǎo)耐藥，治療早期的藥物劑量將是臨床治療成功的重要影響因素；最后，由于患者個(gè)體化因素影響（年齡、體重、基礎(chǔ)疾病、腎功能等），直接通過臨床觀察進(jìn)行臨床藥物劑量?jī)?yōu)化有局限性［84, 85］。因此，為更好優(yōu)化使用多黏菌素類藥物，提高臨床療效，降低不良反應(yīng)，推薦進(jìn)行TDM［81, 82, 83］。

TDM推薦的目標(biāo)治療藥物濃度范圍：多黏菌素類藥物對(duì)病原菌的MIC≤2 mg/L時(shí)，多黏菌素E為Css， avg達(dá)到2 mg/L，多黏菌素B為Css， avg達(dá)到2~4 mg/L。多黏菌素E甲磺酸鈉以及硫酸多黏菌素E的TDM均監(jiān)測(cè)多黏菌素E的濃度［62］。

患者進(jìn)行TDM時(shí)，可監(jiān)測(cè)達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)多黏菌素B或多黏菌素E的血藥峰、谷濃度。根據(jù)濃度測(cè)定結(jié)果以及用藥時(shí)輸注時(shí)間、間隔、肌酐清除率等信息，計(jì)算Css， avg，進(jìn)行用藥方案調(diào)整。計(jì)算方法：（1）假定藥物在患者體內(nèi)過程符合一房室模型，利用實(shí)測(cè)濃度數(shù)據(jù)計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，然后通過模擬獲得Css， avg，AUCss， 24 h等參數(shù)；（2）建立基于中國(guó)患者的群體藥代動(dòng)力學(xué)模型，利用患者血藥峰、谷濃度數(shù)據(jù)，采用貝葉斯反饋法獲得每位患者藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)個(gè)體值，然后通過模擬計(jì)算Css， avg，AUCss， 24h等參數(shù)。

問題25：多黏菌素類藥物如何進(jìn)行TDM？

血樣采集通常于用藥后第4劑或第5劑給藥前即刻采集穩(wěn)態(tài)谷濃度以及給藥輸注結(jié)束即刻采集峰濃度。血樣采集時(shí)需準(zhǔn)確記錄用藥時(shí)間、用藥間隔以及采血時(shí)間，這些信息對(duì)于劑量調(diào)整的計(jì)算非常重要。采血時(shí)需要根據(jù)檢測(cè)單位的要求，采用要求的相應(yīng)抗凝劑或促凝劑的采血管進(jìn)行。多黏菌素B在全血以及血漿中較為穩(wěn)定，可低溫（2~8 ℃）運(yùn)送至檢測(cè)單位。多黏菌素E甲磺酸鈉不穩(wěn)定，在室溫條件下可以轉(zhuǎn)化為多黏菌素E，易導(dǎo)致測(cè)定多黏菌素E的濃度偏高［86］，影響用藥劑量調(diào)整。因此多黏菌素E甲磺酸鈉血樣采集后需立即放置于冰浴中并盡快（如30 min內(nèi)）在低溫（2~8 ℃）條件下離心分離血漿，并于干冰中（低溫，約-80 ℃）運(yùn)送至檢測(cè)單位。

【推薦意見7】多黏菌素類藥物治療窗窄，與產(chǎn)生腎毒性濃度幾乎重疊，應(yīng)用時(shí)推薦進(jìn)行TDM。目標(biāo)治療藥物濃度：多黏菌素類藥物對(duì)敏感菌MIC ≤ 2 mg/L時(shí)，多黏菌素E為Css， avg達(dá)到2 mg/L（穩(wěn)態(tài)AUCss， 24h達(dá)到50 mg·h-1·L-1），多黏菌素B為Css， avg達(dá)到2~4 mg/L（穩(wěn)態(tài)AUCss， 24h達(dá)到50~100 mg·h-1·L-1）。多黏菌素E甲磺酸鈉以及硫酸多黏菌素E的TDM均監(jiān)測(cè)多黏菌素E的濃度。

九、多黏菌素類藥物的局部應(yīng)用

問題26：氣道霧化吸入多黏菌素類藥物的適應(yīng)證及推薦劑量是什么？

對(duì)于疑似或者確診嚴(yán)重耐藥革蘭陰性菌感染的HAP或VAP患者，如果需要多黏菌素靜脈治療，則應(yīng)盡量輔助多黏菌素霧化吸入治療。對(duì)于多黏菌素霧化吸入治療，多黏菌素E甲磺酸鈉，硫酸多黏菌素B或者硫酸多黏菌素E都是合適的［62］，根據(jù)目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，多黏菌素E甲磺酸鈉可以優(yōu)先選擇。國(guó)內(nèi)目前尚無多黏菌素吸入專用制劑，可以應(yīng)用靜脈制劑替代。

推薦劑量：（1）多黏菌素E甲磺酸鈉：50~75 mg CBA加入3~4 ml生理鹽水中振動(dòng)網(wǎng)孔霧化器吸入，2~3次/d［88］。（2）硫酸多黏菌素B：25萬~50萬U，溶解于5 ml蒸餾水中，用常規(guī)裝置霧化，霧化前20 min吸入β2受體激動(dòng)劑，2次/d［89］。推薦使用振動(dòng)網(wǎng)孔霧化器。（3）硫酸多黏菌素E吸入劑量為25萬~50萬U，2次/d。

在一項(xiàng)系統(tǒng)綜述中，吸入多黏菌素E甲磺酸鈉聯(lián)合靜脈多黏菌素E甲磺酸鈉治療MDR鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎的危重患者，其生存率和臨床治愈率明顯優(yōu)于單純靜脈應(yīng)用多黏菌素E甲磺酸鈉［90, 91］。另一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果也表明，輔助使用霧化吸入多黏菌素E甲磺酸鈉治療VAP后，臨床效果改善（OR=1.57，95%CI為1.14~2.15），病死率降低（OR=0.89，95%CI為0.51~1.01）［92］。

推薦療程：霧化吸入多黏菌素類藥物是靜脈治療的輔助用藥，其療程同靜脈應(yīng)用，推薦療程14 d，可根據(jù)臨床療效進(jìn)行調(diào)整。

問題27：如何評(píng)估氣道霧化吸入多黏菌素類藥物的不良反應(yīng)及臨床對(duì)策？

氣道霧化吸入多黏菌素類藥物不良反應(yīng)主要是支氣管痙攣。臨床對(duì)策：立即停止吸入，給予解痙平喘的藥物，必要時(shí)給予抗組胺、糖皮質(zhì)激素治療。對(duì)于呼吸衰竭加重的患者，給予必要氧療和呼吸支持。對(duì)于過敏性休克的患者可給予腎上腺素等血管活性藥物，以保證灌注壓。

問題28：腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射多黏菌素類藥物的適應(yīng)證及推薦劑量是什么？

對(duì)于CRO導(dǎo)致的顱內(nèi)感染（腦室炎或腦膜炎），可在靜脈應(yīng)用多黏菌素類藥物的基礎(chǔ)上同時(shí)聯(lián)合腦室內(nèi)（intraventricular，IVT）或鞘內(nèi)（intrathecal injection，IT）注射多黏菌素。

多黏菌素類藥物分子量相對(duì)較大，不易透過血腦屏障，腦脊液濃度難以達(dá)標(biāo)，腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射可使腦脊液濃度達(dá)標(biāo)。近來多個(gè)臨床研究表明，靜脈治療聯(lián)合腦室或鞘內(nèi)注射硫酸多黏菌素B 或多黏菌素E甲磺酸鈉較單純靜脈治療顯著改善生存率［93, 94］。

對(duì)于腦室內(nèi)注射與鞘內(nèi)注射這兩種途徑，哪種治療效果更優(yōu)？目前尚缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)；但因顱內(nèi)感染腦脊液易渾濁、黏稠，鞘內(nèi)注射藥物較難到達(dá)腦室，故臨床實(shí)踐中，腦室內(nèi)注射優(yōu)于鞘內(nèi)注射。

問題29：如何評(píng)估腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射多黏菌素類藥物的不良反應(yīng)及其臨床對(duì)策？

腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射多黏菌素類藥物的主要不良反應(yīng)是由化學(xué)性腦室炎或化學(xué)性腦膜炎、神經(jīng)刺激導(dǎo)致的肢體抽動(dòng)。

【推薦意見8】嚴(yán)重耐藥革蘭陰性菌感染的HAP或VAP患者，推薦靜脈輸注多黏菌素類藥物同時(shí)聯(lián)合霧化吸入多黏菌素類藥物輔助治療，療程通常為14 d。對(duì)于霧化吸入多黏菌素E甲磺酸鈉、硫酸多黏菌素B或者硫酸多黏菌素E都是合適的，但多黏菌素E甲磺酸鈉可以優(yōu)先選擇。對(duì)于CRO導(dǎo)致的顱內(nèi)感染（腦室炎或腦膜炎），推薦在靜脈應(yīng)用多黏菌素類藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合腦室內(nèi)（IVT）或鞘內(nèi)（IT）注射多黏菌素類藥物。

十、多黏菌素類藥物的單藥與聯(lián)合治療

問題30：多黏菌素類藥物單藥與聯(lián)合治療的指征是什么？

對(duì)于CRAB、CRPA、CRE等感染的治療，多黏菌素存在明顯的異質(zhì)性耐藥［99］，對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的防突變濃度（mutant prevention concentration，MPC）高［100］，且臨床研究顯示單用的治療失敗率較高，因此不推薦單獨(dú)應(yīng)用，通常采用兩藥或三藥聯(lián)合應(yīng)用，但臨床資料尚不充分，尚需更多、更可靠的臨床資料。

問題31：CRE感染時(shí)多黏菌素類藥物如何應(yīng)用？

對(duì)于CRE所致的感染、尤其是重癥血流感染應(yīng)用多黏菌素類藥物時(shí)，聯(lián)合治療較單藥治療療效更優(yōu)。建議聯(lián)合另一種或更多種對(duì)CRE敏感的藥物；如無真正敏感的藥物，可在非敏感的藥物中選擇相對(duì)折點(diǎn)MIC最低的藥物聯(lián)合治療。

對(duì)于MDR肺炎克雷伯菌所致HAP/VAP患者，多黏菌素E甲磺酸鈉聯(lián)合MIC不很高（≤32 mg/L）的美羅培南能明顯降低病死率，且未見肝腎或神經(jīng)毒性明顯增加［101］。對(duì)于多種原發(fā)灶的重癥CRKP血流感染者，多黏菌素E甲磺酸鈉單藥治療病死率為52.8%，以多黏菌素E甲磺酸鈉為基礎(chǔ)的兩藥或三藥聯(lián)合方案病死率為22.1%，表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)［102］。

問題32：CRAB感染時(shí)多黏菌素類藥物如何應(yīng)用？

對(duì)于CRAB所致的感染，應(yīng)用多黏菌素類藥物治療時(shí)，建議聯(lián)合另一種或更多敏感藥物、或非敏感藥物中相對(duì)折點(diǎn)MIC最低的藥物治療，較多黏菌素單藥療效更優(yōu)，主要在病原體清除方面效果更優(yōu)。

針對(duì)CRAB所致的HAP/VAP及血流感染，多黏菌素E甲磺酸鈉聯(lián)合利福平［103, 104］，或聯(lián)合磷霉素［105］，或聯(lián)合舒巴坦［106］等聯(lián)合方案均有效果，主要在病原體清除方面較多黏菌素E甲磺酸鈉單藥治療優(yōu)勢(shì)顯著，但在感染相關(guān)病死率、住院天數(shù)以及肝腎功能損害等不良反應(yīng)方面無明顯差別；對(duì)于腹腔感染［103］，多黏菌素E甲磺酸鈉聯(lián)合磷霉素［105］顯現(xiàn)出類似優(yōu)勢(shì)；對(duì)于尿路感染及皮膚軟組織感染，多黏菌素E甲磺酸鈉聯(lián)合磷霉素［105］同樣顯現(xiàn)出類似優(yōu)勢(shì)。

問題33：CRPA感染時(shí)多黏菌素類藥物如何應(yīng)用？

對(duì)于CRPA所致的感染應(yīng)用多黏菌素類藥物時(shí)，聯(lián)合治療較單藥治療療效更優(yōu)。建議聯(lián)合另一種或更多種對(duì)CRPA敏感的藥物；如無敏感的藥物，在非敏感的藥物中選擇相對(duì)折點(diǎn)MIC最低的藥物聯(lián)合治療［102］。

針對(duì)CRPA所致肺部感染中，吸入多黏菌素E甲磺酸鈉聯(lián)合其他藥物靜脈抗感染治療，在微生物結(jié)局上可能優(yōu)于單獨(dú)靜脈用藥，但在臨床結(jié)局方面差別不大［107, 108］。推薦的聯(lián)合靜脈用藥方案多樣，尚需更多、更具同質(zhì)性的相關(guān)研究以進(jìn)一步證實(shí)。

【推薦意見9】對(duì)于CRAB、CRPA、CRE等導(dǎo)致的嚴(yán)重感染，不建議單獨(dú)應(yīng)用多黏菌素類藥物，推薦以多黏菌素類藥物為基礎(chǔ)的兩藥或三藥聯(lián)合應(yīng)用，聯(lián)合治療方案：（1）聯(lián)合另一種或更多種對(duì)CRO敏感的藥物；（2）如無敏感的藥物，在非敏感的藥物中選擇相對(duì)折點(diǎn)MIC最低的藥物聯(lián)合治療。

十一、多黏菌素類藥物在特殊人群的使用

問題34：多黏菌素類藥物在兒童感染患者中如何應(yīng)用？

目前缺乏多黏菌素類藥物在兒童感染患者中應(yīng)用的臨床數(shù)據(jù)。

1. 注射用硫酸多黏菌素B：靜脈注射劑量推薦同成人。腎功能正常的嬰兒每天可接受高達(dá)4萬U/kg的劑量，且不會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。在有限的臨床研究中，治療由銅綠假單胞菌引起的早產(chǎn)兒和新生兒膿毒癥的劑量高達(dá)4.5萬U· kg-1·d-1。

鞘內(nèi)注射：說明書建議將50萬U硫酸多黏菌素B溶解于10 ml 0.9%氯化鈉注射液中，每毫升劑量單位為5萬U。2歲以上的兒童，每天經(jīng)鞘內(nèi)給藥5萬U 3~4 d，然后每隔1天給藥5萬U，在腦脊液培養(yǎng)呈陰性且糖含量恢復(fù)正常后持續(xù)至少2周。2歲以下兒童，每天經(jīng)鞘內(nèi)給藥2萬U 3~4 d，或2.5萬U隔日1次3~4 d，然后每隔1天給藥2.5萬U，在腦脊液培養(yǎng)呈陰性且糖含量恢復(fù)正常后持續(xù)至少2周。

《2017年IDSA醫(yī)療保健相關(guān)腦室炎和腦膜炎臨床實(shí)踐指南》推薦的抗菌藥物治療療程為：在接受恰當(dāng)?shù)目咕委煹姆磸?fù)腦脊液培養(yǎng)陽性的患者中，在腦脊液培養(yǎng)最后1次陽性后繼續(xù)治療10~14 d。但該指南并未明確指出鞘內(nèi)注射抗菌藥物的療程［95］。

2. 注射用多黏菌素E甲磺酸鈉：劑量推薦按體重計(jì)算同成人。在臨床研究中，對(duì)兒童人群（新生兒、嬰兒、兒童和青少年）應(yīng)用多黏菌素E甲磺酸鈉，雖然兒童人群和成人的不良反應(yīng)似乎是相似的，但由于兒童患者不能表達(dá)中毒的主觀癥狀，建議在兒童患者用藥時(shí)應(yīng)進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)。

2019年多黏菌素優(yōu)化使用國(guó)際共識(shí)指南未對(duì)兒童感染患者的應(yīng)用劑量做單獨(dú)推薦［62］。

問題35：多黏菌素類藥物在孕婦及哺乳期婦女感染患者中如何應(yīng)用？

1. 注射用硫酸多黏菌素B：妊娠用藥分級(jí)為B級(jí)。7例在妊娠期前3個(gè)月暴露于硫酸多黏菌素B的患者沒有發(fā)現(xiàn)與先天性缺陷存在關(guān)聯(lián)。目前沒有在哺乳期用藥的安全性數(shù)據(jù)。

2. 注射用多黏菌素E甲磺酸鈉：妊娠用藥分級(jí)為C級(jí)。在人體內(nèi)可以透過胎盤屏障。目前尚未確定孕婦使用的安全性，還沒有對(duì)孕婦進(jìn)行充分和嚴(yán)格控制的臨床研究，但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到不良事件，故在孕婦患者應(yīng)慎重使用。哺乳期用藥：目前尚不清楚多黏菌素E甲磺酸鈉是否在母乳中排泄，但是硫酸多黏菌素E可以在母乳中排泄。因此，多黏菌素E甲磺酸鈉對(duì)于哺乳期女性患者應(yīng)慎用。

問題36：多黏菌素類藥物在老年感染患者中如何應(yīng)用？

1. 注射用硫酸多黏菌素B：無可靠參考文獻(xiàn)。

問題37：多黏菌素在超重患者的劑量如何推薦？

1. 注射用硫酸多黏菌素B：說明書推薦的劑量按照總體重（total body weight， TBW）計(jì)算。因?yàn)樗幋鷦?dòng)力學(xué)研究沒有觀察到TBW和多黏菌素B清除相關(guān)，對(duì)超重患者如按照TBW計(jì)算劑量，可能導(dǎo)致較大劑量硫酸多黏菌素B暴露，增加腎損傷風(fēng)險(xiǎn)。因此有研究推薦超重患者按照校正體重（adjusted body weight，ABW）計(jì)算劑量 ［ 校正體重=理想體重 （實(shí)際體重-理想體重）×校正系數(shù)0.4 ］。且該研究結(jié)果顯示，按照TBW/ABW給予負(fù)荷劑量后，序貫100 mg，1次/12 h的固定維持劑量，可以在靜脈給藥后24 h達(dá)到最佳AUC/MIC［55， 57］。

2. 注射用多黏菌素E甲磺酸鈉：說明書推薦的劑量按照實(shí)際體重計(jì)算，肥胖患者使用時(shí)按照理想體重計(jì)算劑量｛理想體重=［實(shí)際體重 （身高-105）］/2｝。但因?yàn)樗幋鷦?dòng)力學(xué)研究結(jié)果不支持按照體重計(jì)算多黏菌素E甲磺酸鈉的劑量，2019年多黏菌素優(yōu)化使用國(guó)際共識(shí)指南推薦多黏菌素E甲磺酸鈉相對(duì)固定的負(fù)荷劑量和維持劑量［62］。

【推薦意見10】?jī)和?、孕婦和老年患者應(yīng)慎用多黏菌素類藥物，使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。超重患者，硫酸多黏菌素B按照校正體重計(jì)算劑量［校正體重=理想體重 （實(shí)際體重-理想體重）×校正系數(shù)0.4］；多黏菌素E甲磺酸鈉按照理想體重計(jì)算劑量｛理想體重=［實(shí)際體重 （身高-105）］/2｝或相對(duì)固定的負(fù)荷劑量和維持劑量。

總負(fù)責(zé)：劉又寧（解放軍總醫(yī)院第一臨床醫(yī)學(xué)中心），俞云松（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院），瞿介明（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院），管向東（廣州中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院），吳德沛（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院），王明貴（上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所），王睿（解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部），徐英春（北京協(xié)和醫(yī)院），李健（Biomedicine Discovery Institute，Monash University，Australia）

總執(zhí)筆：施毅（解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）

核心專家（按姓氏拼音排序）：陳佰義（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院），陳德昌（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院），陳良安（解放軍總醫(yī)院第一臨床醫(yī)學(xué)中心），胡必杰（上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院），胡付品（上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院），黃曉軍（北京大學(xué)人民醫(yī)院），馬曉春（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院），倪語星（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院），邱海波（東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院），解立新（解放軍總醫(yī)院第一臨床醫(yī)學(xué)中心），卓超（廣州呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室），張菁（上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）

寫作組成員（按姓氏拼音排序）：蔡蕓（解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部），陳軼堅(jiān)（上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院），杜小幸（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院），郭穎異（廣州呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室），黃英男（上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院），黃焰霞（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院），黃英姿（東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院），李培（南京泰康仙林鼓樓醫(yī)院），劉笑芬（上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院），肇冬梅（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院），張麗（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院），鄭旭婷（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）

參考文獻(xiàn)（略）

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